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亡羊补牢——论钇--90微球国产化

亡羊补牢——论钇-90微球国产化

【摘要】钇-90（90Y）微球经导管动脉放疗栓塞术（TARE）治疗不可手术切除的原发性和继发性肝癌在欧美，尤其是美国已成为主要局部治疗方法之一。大量研究证实TARE具安全性及有效性，其疗效甚至优于经导管动脉化疗栓塞术（TACE）。目前中国大陆暂无临床可应用的90Y微球，但开展这项治疗已势在必行。由于90Y微球产品特殊性，单靠国外进口难以使该治疗得以推广。20世纪90年代国内曾有研制90Y微球的经验，为此应集中力量，多方合作努力，使之能够早日国产化，为广大肝恶性肿瘤患者提供新的治疗选择。1951年Muller报道采用胶体金-198（198Au）放射性微球治疗肺癌以后，放射性核素局部内放射治疗成为研究热点。理想的局部内放射治疗核素，应具有辐射高能量纯β射线、短半衰期、能与微球牢固结合等特点，目前只有钇-90（90Y）及磷-32（32P）2种核素辐射纯β射线，而90Y核素明显优于32P核素，于是20世纪60年代开始了90Y微球治疗肝恶性肿瘤研究［1-4］。最初是用90Y氧化微球、90Y陶瓷微球，但因比重大、球化差而被淘汰，比重轻、球化好的树脂微球成为90Y新载体。由于当时技术限制，90Y与树脂微球结合不够牢固，90Y析出率高，导致骨髓抑制及放射性肺炎并发症发生率高。因而，90Y微球治疗恶性肿瘤在20

国BTG公司）、90Y树脂微球SIR-Sphere（澳大利亚Sirtex医疗公司）产品均已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准应用于临床，其中TheraSpheres?誖适应证为治疗不可切除的肝细胞肝癌，SIR-Sphere?誖适应证是联合氟尿苷肝内动脉化疗治疗不可切除的结直肠癌肝转移，并取得了良好疗效。迄今关于90Y放射性栓塞治疗肝细胞肝癌最大的临床研究为Sangro等［9］报道的多中心、回顾性队列研究，325例患者中位生存期为12.8个月（BCLCA期24.4个月，B期16.9个月，C期10.0个月）。虽然90Y微球与传统TACE随机对比研究难以开展，但2011年报道的一项疗效比较研究表明，两者间生存期差异无统计学意义（20.5个月对17.4个月，P＝0.232），90Y微球有更高的肿瘤应答率（49%对36%，P＝0.052）和更长的疾病进展时间（TTP）（13.3个月对8.4个月，P＝0.046）［10］。Mazzaferro等［11］在一项前瞻性研究中报道90Y微球放射性栓塞治疗中晚期肝癌的Ⅱ期临床研究结果，52例患者随访中位时间36个月，中位TTP、总生存期（OS）分别为11个月、15个月，其中伴发门静脉癌栓患者中位TTP、OS分别为7个月、13个月。这一结果均较好于所报道的靶向药物治疗效果，似乎对伴发门静脉癌栓患者更具优势，值得进一步深入研究。Mouli等［12］对46例不可手术的肝内胆管细胞癌患者行90Y微球放射性栓塞治疗，肿瘤客观应答率（完全缓解＋部分缓解）达到73%，5例肿瘤分期下降，获得手术切除机会。Andrew等［13］报道对148例不能手术切除的神经内分泌肿瘤肝转移患者共行185次90Y树脂微球治疗，影像学检查显示部分缓解、完全缓解率分别为60.5%、2.7%，病灶稳定为22.7%，进展为2.9%；中位生存期为70个月。近期一项SIRFLOX多中心随机对比研究中对结直肠癌肝转移患者接受mFOLFOX6（对照组）或mFOLFOX6联合90Y微球（SIRT组）治疗进行安全性和疗效分析，结果显示对照组、SIRT组无疾病进展生存期（PFS）分别为10.2个月、1.7个月（P＝0.43），肿瘤客观应答率（ORR）分别为68.1%、76.4%（P＝0.113），而肝转移灶PFS分别为12.6个月、20.5个月（P＝0.002），肿瘤ORR分别为68.8%、78.7%（P＝0.042）；表明mFOLFOX6联合90Y微球治疗未明显改善总体PFS及肿瘤ORR，但可明显延缓肝脏转移灶进展［14］。根据大量临床实践，现已总结出一套完整的临床应用规范，使得90Y微球治疗肝恶性肿瘤技术更易实施［15］。我国是肝癌传统高发国家，近年结直肠癌肝转移患者明显增加。采用90Y微球内放射技术治疗肝恶性肿瘤是造福于民的事，势在必行。我国大陆目前尚无90Y微球产品，尽管上述2项产品均有进入大陆愿望，但尚需时日。即便进入大陆，推广应用存在两大难题：①运输。90Y半衰期仅64.5h，90Y微球一旦制成或活化须尽快、安全地运输至目的地，否则放射剂量明显衰减。虽然可通过增加90Y微球数量加以弥补，但由此可能会因微球栓塞作用增加导致放射剂量减少。②价格。在美国，1次90Y微球治疗要花费相当于人民币20万～30万。如此昂贵价格，难以推广，除非有某种医疗保