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溶剂蒸发法在微球制备中的应用及研究进展

【摘要】介绍溶剂蒸发法制备微球的基本原理，分析了溶剂蒸发法制备药物微

球的的特点、工艺过程及影响因素，重点讨论溶剂蒸发法的4个关键步骤：药物

的加入、乳滴的形成、溶剂的除去、微球的干燥及回收，并阐述了溶剂蒸发法制

备微球技术的现状及研究进展。

【关键词】微球；溶剂蒸发法；控释制剂

基金项目：广东省科技计划项目（53028）

近年来国内外学者对天然高分子、生物可降解性高分子、嵌段高分子材料制成的微球进行了大量研究，促进

了微球在医药工程和生物技术领域的广泛应用。例如，用于包埋药物及药物控释的聚乳酸微球、壳聚糖微球和白

蛋白微球；用于蛋白质的分离纯化、细胞包埋或细胞培养的琼脂糖和海藻酸盐微球；用于难溶性药物注射的嵌段

共聚物纳米微球。以聚合物为原料制备微球最常用的方法是先制备成O/W、W/O、W/O/W、O/W/O型乳液后，

再根据具体的用途选择适当方法使液滴固化成微球。

目前，微球固化的物理化学方法主要有3大类，即相分离法、喷雾干燥法和溶剂蒸发法〔1〕。喷雾干燥法

制备微球，操作相对简单，但需针对不同的聚合物材料和药物选择适当的干燥温度，且对微球粒径的控制非常困

难〔2〕，故喷雾干燥法不适合温度敏感的药物。相分离法制备微球需要使用大量有机溶剂作为凝聚剂，但这些

溶剂最终较难从微球产品中移除，从而带来毒性、环境污染、有机溶剂残留等问题〔3〕，且相分离方法不适合

制备更小粒径的微球。

溶剂蒸发法，又称液中干燥法，是从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微球的方法，可以将微球的粒径

控制在纳米范围内，既不需要提高温度也不需要引起相分离的凝聚剂。常用的溶剂蒸发法是根据聚合物与药物的

性质制成W/O、O/W、W/O/W、O/W/O型等单乳化与复乳化的乳液体系，在形成稳定的乳液后，采用升温、减

压抽提或连续搅拌等方法使有机溶剂扩散进入连续相并通过连续相和空气的界面蒸发，同时，微球逐渐固化，经

过过滤、清洗和干燥等操作得到最终的载药微球。因此，溶剂蒸发法基本包括4个步骤〔4〕：药物的加入、乳

滴的形成、溶剂的去除、微球的干燥及回收。

1药物的加入

根据药物的性质，药物可以溶解、混悬于聚合物溶液中或者溶解于与聚合物溶液不混溶的内相中形成乳液。

药物加入的不同方式，对微球的结构、包封率及药物的包埋状态都有影响。当药物能完全溶解在聚合物溶液中，

在溶剂蒸发过程中药物可与聚合物始终保持均匀混合状态，直至微球形成。这种微球是基体式〔5〕，药物以分

子分散状态载于聚合物骨架中，释放易得到控制。当药物混悬于聚合物溶液中，制成的微球表面常有药物的结晶，

造成药物突释严重，同时，表面的药物结晶在微球的洗涤过程中被洗去，造成包封率降低。若药物经微粉化处理

则减少药物突释，同时可以降低微球的粒径。Shukla等〔6〕采用溶剂蒸发法将晶体粒径为450，120，5μm的茶

碱混悬于醋酸纤维素丙酯中制备微球，体外释放度实验表明药物晶体粒径较大的微球在1h内释药达50%；而晶

体粒径为5μm的药物微球在1h内释药小于10%，突释明显减少。

为进一步提高微球的载药量和包封率，近年来发展了复乳化溶剂蒸发法(modifiedsolventevaporationor

multipleemulsionsolventevaporation)，包括W/O/W和O/W/O乳液体系。具体方法是使药物溶液与聚合物溶液形

成乳液，再将这种乳液分散于水或挥发性溶剂，形成复合乳液。然后通过加热、减压、萃取等方法除去溶解聚合

物的溶剂，则聚合物沉积于药物表面，固化成微球。复乳化溶剂蒸发法形成的微球是贮库式的，药物集中在内层，

外层是聚合物形成的外壳，药物通过微球外壳的微孔从微球骨架溶出，从而达到良好的控释效果。

Raghavendra等〔7〕将药物溶于内水相（W1）后加至溶解聚丙交脂