抗肿瘤活性的功能基.PPTVIP

应用用于各种急性白血病的治疗对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效叶酸类抗代谢物叶酸是核酸生物合成的代谢产物，也是红细胞发育生长的重要因子，常用作抗贫血。当叶酸缺乏时，白细胞减少，因此使用叶酸的拮抗剂能缓解急性白血病。叶酸类抗代谢物甲氨蝶呤几乎是不可逆地与二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成，干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而对脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸(RNA)的合成均抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。主要用于治疗恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌及急性白血病。叶酸类抗代谢物三甲曲沙与甲氨碟呤相似，为二氢叶酸还原酶抑制剂，对甲氨碟呤敏感性细胞系和耐甲氨碟呤的细胞系使用该药均有效。临床用于治疗乳腺癌、急性白血病、非小细胞性支气管癌和头颈肿瘤等。甲氨蝶呤MethotrexateL-(+)-N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸又名：氨甲蝶呤、氨甲基叶酸简称：MTXHOH叶酸稳定性强酸性溶液中不稳定–酰氨基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性作用机理图甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶结合主要性质本品为橙黄色结晶性粉末本品在244nm与306nm的波长处有最大吸收，在234nm与262nm的波长处有最小吸收（0.01%的盐酸溶液）抗癌谱治疗–急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎有效–头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌中毒解救-亚叶酸钙甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸–与甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低肿瘤活性羟基脲类羟基脲Hydroxycarbamide主要性质由于本品不溶于水，且脂溶性又较高，其注射液用聚乙二醇的灭菌溶液。本品对酸、碱均不稳定，加氢氧化钠水解，用稀硝酸酸化后，再加硝酸银试液，可生成白色氯化银沉淀。作用本品主要用于脑瘤及转移性脑瘤，淋巴肉瘤、肺癌和何杰金氏病等与其他抗肿瘤药合用可增强疗效烷化剂构效关系（以氮芥类为例）烷化剂构效关系（以氮芥类为例）在体内形成乙烯亚铵正离子而发挥抗肿瘤作用在其氮原子上引入供电子基团，能使其活性增加脂肪氮芥在体内形成碳正离子而发挥抗肿瘤作用在其芳环上–引入供电子基→氯原子活性增大→利于形成碳正离子→增强对肿瘤抑制作用–引入吸电子基→氯原子活性减弱→不利于形成碳正离子→减弱对肿瘤细胞的抑制作用，甚至无效芳香氮芥氨基、羟基、甲氧基、甲基等卤素、硝基、酮基等烷化剂构效关系（以氮芥类为例）抗肿瘤活性与侧链的碳原子数有关侧链碳原子数为3时效力最强如苯丁酸氮芥芳烷酸氮芥第二节抗代谢抗肿瘤药

AntimetabolicAgents定义抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物抗代谢药物vs烷化剂抗代谢药物：抑制DNA合成，致肿瘤细胞死亡烷化剂：与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物简介在肿瘤的化学治疗上占较大的比重–40%左右未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别–抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞–对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性临床应用抗瘤谱较窄–相对于烷化剂用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效作用点各异，交叉耐药性相对较少结构特点结构与代谢物很相似–将代谢物的结构作细微的改变而得–利用生物电子等排原理以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等分类嘧啶类抗代谢物嘌呤类抗代谢物叶酸类抗代谢物羟基脲类嘧啶类抗代谢物氟尿嘧啶替加氟卡莫氟生物电子等排原理尿嘧啶治疗实体肿瘤首选药物4-位的氧被氨基取代胞嘧啶衍生物盐酸阿糖胞苷前药前药环胞苷氟尿嘧啶Fluorouracil5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮简称：5-FU结构特点尿嘧啶衍生物–尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快由电子等排概念–以卤原子代替氢原子–以5-FU抗肿瘤作用最好合成稳定性在空气及水溶液中都非常稳定在亚硫酸钠水溶液中较不稳定在强碱中则开环作用机理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂–氟化物的体积与原化合物几乎相等–C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解–分子水平代替正常代谢物主要性质本品在265nm的波长处有最大吸