美罗华与IL - 2对B - NHL中NK细胞CD137表达的影响及临床价值探究.docxVIP

美罗华与IL-2对B-NHL中NK细胞CD137表达的影响及临床价值探究

一、引言

1.1研究背景与意义

B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）作为一种常见的血液系统恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康。近年来，其发病率在全球范围内呈现出上升的趋势，给患者及其家庭带来了沉重的负担。在我国，淋巴瘤患者发病率在男性十大高发肿瘤中已上升至第9位，女性则上升到第11位，2011年全国淋巴瘤发病率已达到6.43/10万。B-NHL具有高度的异质性，不同亚型的临床表现、治疗反应和预后存在很大差异。部分类型进展缓慢，治疗效果相对较好；而部分类型则较为侵袭性，病情进展迅速，需要及时且有效的干预，否则患者的生存率和生活质量将受到极大的影响。

目前，B-NHL的治疗方法包括化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等。美罗华（利妥昔单抗）作为一种特异性作用于CD20抗原的单克隆抗体，是第一个被批准用于肿瘤治疗的单克隆抗体，在B-NHL的治疗中具有里程碑式的意义。CD20抗原在90％以上的NHL的肿瘤性B细胞表面存在过表达，美罗华能够与CD20抗原特异性结合，通过抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）、补体介导的细胞毒作用（CDC）以及诱导肿瘤细胞凋亡等机制，发挥抗肿瘤作用。美罗华联合化疗方案，如R-CHOP方案（美罗华联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松），已成为多数B细胞NHL的标准一线治疗推荐，显著提高了患者的近期缓解率和长期生存率。然而，仍有10％-15％的患者对美罗华联合化疗反应不佳、无效甚至治疗有效后复发进展，导致美罗华耐药的确切机制目前仍不明确。

白细胞介素-2（IL-2）作为一种重要的细胞因子，在免疫系统中发挥着关键作用。它能够促进T细胞、B细胞和NK细胞等免疫细胞的增殖和活化，增强机体的免疫功能。在肿瘤治疗领域，IL-2已被用于多种肿瘤的免疫治疗，包括B-NHL。研究表明，IL-2可以增强NK细胞的活性，促进其分泌细胞因子，如干扰素-γ（IFN-γ）等，从而提高机体对肿瘤细胞的免疫监视和杀伤能力。同时，IL-2还可能通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞浸润和功能，间接影响肿瘤的生长和发展。

自然杀伤细胞（NK细胞）作为固有免疫系统的重要组成部分，无需预先接触抗原即可对靶细胞发挥细胞毒作用，在肿瘤免疫监视和免疫治疗中具有重要作用。NK细胞表面表达多种受体，其中CD137（4-1BB）属于肿瘤坏死因子受体超家族成员，是一种重要的共刺激分子。CD137在NK细胞的活化、增殖、细胞毒性以及细胞因子分泌等方面发挥着关键作用。IL-2或IL-15可诱导NK细胞表达CD137，刺激NK细胞产生IFN-γ，进一步支持T细胞活化。CD137信号的激活能够促进NK细胞的功能，增强其对肿瘤细胞的杀伤活性。

本研究旨在探讨美罗华、IL-2对B-NHL中NK细胞上CD137表达的影响及其意义。通过深入研究这一课题，有望进一步揭示美罗华和IL-2治疗B-NHL的免疫调节机制，为优化治疗方案提供理论依据。一方面，了解美罗华和IL-2如何影响NK细胞上CD137的表达，有助于我们更好地理解它们在肿瘤免疫治疗中的协同作用或潜在的相互影响，从而为开发更有效的联合治疗策略提供思路。另一方面，明确CD137在美罗华和IL-2治疗B-NHL过程中的作用机制，可能为寻找新的治疗靶点和生物标志物奠定基础，有助于实现精准医疗，提高患者的治疗效果和生存率，改善患者的生活质量。

1.2国内外研究现状

在美罗华治疗B-NHL方面，国外早在1997年，MaloneyDG等进行的一项I/II期研究首次对美罗华单药治疗在复发低级别非霍奇金淋巴瘤中的疗效和安全性进行了报道，入组的37例患者接受美罗华375mg/m2每周一次方案共4次，美罗华单药治疗的缓解率达46％。2001年报道的一项Ⅱ期临床研究则首次证实了美罗华联合标准剂量CHOP方案化疗在侵袭性B细胞淋巴瘤中的有效性，总有效率为94％，CR率为61％。此后，多项临床研究不断验证和拓展美罗华在B-NHL治疗中的应用，使得含美罗华的免疫化疗方案逐渐成为标准治疗。在国内，相关研究也证实了美罗华联合化疗治疗初治的B细胞性NHL疗效更佳，如杜天赢等人的研究表明美罗华组完全缓解率为84.62%，明显高于CHOP组的54.35%。

对于IL-2在B-NHL治疗中的研究，主要集中在其对免疫细胞功能的调节作