药剂学第七制剂设计详解.pptVIP

药剂学第七版制剂设计详解演示文稿;（优选）药剂学第七版制剂设计;第一节创新药物研发中的制剂设计;剂型与效应关系：

药物作用的效果不仅取决于药物本身的活性，而且还与其进入体内的形式和作用过程密切相关。

剂量≠生物效应

剂量＋剂型=生物效应

制剂设计与优化是创新药物研究中不可或缺的重要内容。;创新药物发现与开发过程中的药剂学相关研究：;制剂设计新理念-质量源于设计

QbD：QualitybyDesign

强调通过设计来提高产品的质量。即药品从研发开始就考虑最终产品的质量，在处方设计，工艺路线设计，工业化等各个方面，深入研究，透彻理解基础上，精心设计。;第二节制剂设计的基础;制剂设计的基本原则;二、制剂的给药途径的确定

不同的药物制剂，通过不同的给药途径作用于体内后，药物的吸收和作用机制以及药效等有可能大不相同。

根据临床用药目的确定给药途径

眼、耳、鼻、皮肤：可考虑外用

不易触及的脏器及作用于全身的药物系统（全身）给药：口服、皮肤、注射及粘膜透过等。

;1.口服给药-特点

胃肠道吸收进入体循环，达到全身治疗

具有自然、方便、安全、患者的顺应性好等优点

起效慢、药物吸收易受实物以及患者生理条件的影响而产生较大波动。

;1.口服给药-剂型设计要求

在胃肠道内吸收良好；固体制剂

避免胃肠道的刺激作用；

克服首过效应；

具有良好的外部特征：如气味、味觉、大小

适于特殊用药人群，如老人、儿童;2.注射给药-特点

药效迅速、生物利用度高、iv

适用于不宜口服的药物

适用于不宜口服的病人

产生局部定位作用

靶向、长效

使用不方便、注射疼痛

易交叉污染、安全性差

制备过程复杂、质量要求高、成本高

;无针注射剂;2.其他给药途径

经皮给药：药物透过表皮层进入皮下毛细血管，通过体循环作用于全身。

肺部吸入给药：基于肺部巨大表面积及丰富的毛细血管。

;第三节处方前研究;一个药物从合成到最后上市，大致经历：

药理活性的筛选

初步药理学及分析方法研究

处方前工作（preformulation）

处方与制备工艺研究

临床前研究

临床研究

申报工作;处方前设计的基本程序;;一、化??物的物理化学性质测定;1.解离常数pKa

药物的pKa影响弱酸弱碱药物的溶解度以至吸收

pKa值可使研究人员应用已知的pH变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂稳定性。

药物的pKa值、环境pH值、药物解离程度及溶解度的关系可以用Handerson-Hasselbach方程表示

弱酸性药物????????pH=pKa+lg[A-]/[HA]

弱碱性药物????????pH=pKa+lg[B]/[BH+];2.溶解度

药物必须处于溶解状态才能被吸收。溶解度影响药物的溶出以至吸收，在一定程度上决定药物能否成功制成注射液或溶液剂

对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。

对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给药剂型，但给予一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药物的重新析出，防止由此带来的不良反应。;;平衡溶解度的测定曲线;3.油水分配系数

油/水分配系数是分子亲脂特性的度量，在药剂学研究中主要用于预见药物对在体组织的渗透或吸收难易程度。

分配系数（partitioncoefficient，P）代表药物分配在油相和水相中的比例。;一般采用lgP作为参数，lgP值越高，说明脂溶性越强。2-3在胃肠道较易吸收。

采用摇瓶法测定—将药物加入水和正辛醇的两相溶液中(其中正辛醇需要用水溶液饱和24小时以上)，充分摇匀，达到分配平衡后，分别测定有机相和水相药物的浓度。;溶剂系统选择

可选择油、水相互溶解度比较小的有机溶剂，在处方设计中多选择正辛醇，其溶解度参数δ＝21.07(J/cm3)1/2与生物膜的整体的δ很接近，因此正辛醇是常用于求分配系数时模拟生物膜相的溶剂。

但实际测定中容易产生乳状液不好分离，影响准确测定，因而可改用其他溶剂，如选择正己烷、氯仿等作为模拟生物膜相的溶剂。

;4.固有溶出速率

固有溶出速率(intrinsicdissolutionrate)--药物从固体表面进入溶出介质的速度。

当固定固体表面积保持不变，所测得的单位面积的溶出速率即为固有溶出速率。

测定方法--将200mg的原料药压成一个直径为1.3cm的圆片，在溶出介质中以一定的转速旋转，测定溶出介质中药物浓度，计算溶出度。;（一）盐型

（二）多晶型

（三）吸湿性

（四）粉体学性质;;;可以通过测定药物的平衡吸湿曲线评价

将药物置于已知相对湿度的环境中进行吸湿性实验，在一定的时间间隔后，将药物取出，测定吸水量(增重)。

通常在25℃80%的相对湿度下放置24小时，吸水量0.2%-2%，称为微吸湿；小于