2025年CAR-T疗法在实体瘤治疗中的免疫细胞改造技术与应用.docxVIP

2025年CART疗法在实体瘤治疗中的免疫细胞改造技术与应用

1.CART疗法概述

CART（ChimericAntigenReceptorTcell）疗法是一种过继性细胞免疫治疗方法。其核心原理是从患者体内分离出T细胞，在体外通过基因工程技术给T细胞装上一个能特异性识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR），然后将这些经过改造的CART细胞扩增培养后回输到患者体内，使其能够精准识别并攻击表达相应抗原的肿瘤细胞。在血液系统恶性肿瘤治疗中，CART疗法已经取得了显著的疗效，如对复发难治性急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤等。然而，在实体瘤治疗领域，CART疗法面临着诸多挑战，不过随着免疫细胞改造技术的不断发展，也展现出了一定的应用前景。

2.2025年实体瘤治疗中免疫细胞改造技术的发展

2.1新型CAR结构设计

传统的CAR结构通常由胞外抗原结合区、跨膜区和胞内信号传导区组成。在2025年，为了提高CART细胞在实体瘤治疗中的疗效，新型CAR结构不断涌现。

双靶点CAR：通过设计同时识别两种不同肿瘤相关抗原的CAR，能够降低肿瘤细胞逃逸的风险。因为实体瘤细胞具有异质性，单一抗原可能会在治疗过程中发生下调或丢失。例如，在肺癌治疗中，设计同时靶向表皮生长因子受体（EGFR）和癌胚抗原（CEA）的双靶点CART细胞，一方面可以增强对肿瘤细胞的识别能力，另一方面，即使肿瘤细胞下调其中一种抗原的表达，CART细胞仍能通过识别另一种抗原来发挥杀伤作用。

可切换CAR：这种CAR结构可以根据需要灵活调整其抗原特异性。它通常由一个通用的CAR框架和可与不同抗原结合的适配体组成。在治疗过程中，医生可以根据肿瘤细胞抗原表达的变化，更换适配体，使CART细胞能够持续有效地识别和攻击肿瘤细胞。比如，在黑色素瘤治疗中，当肿瘤细胞的抗原表型发生改变时，通过更换适配体，可切换CART细胞能够继续发挥作用。

第三代及以上CAR：在传统的第一代和第二代CAR基础上，第三代及以上CAR增加了更多的共刺激信号分子。例如，第三代CAR包含了两个或更多的共刺激结构域，如CD28和41BB等，这些共刺激信号可以增强CART细胞的活化、增殖和存活能力，从而提高其对实体瘤的杀伤效果。

2.2基因编辑技术优化免疫细胞

CRISPR/Cas9技术：在2025年，CRISPR/Cas9技术在CART细胞改造中得到了广泛应用。它可以精确地对T细胞的基因进行编辑，敲除一些不利于CART细胞发挥作用的基因，或者插入有利于其功能增强的基因。例如，敲除T细胞表面的程序性死亡蛋白1（PD1）基因，能够阻断PD1/PDL1免疫抑制信号通路，增强CART细胞对肿瘤细胞的杀伤活性。同时，通过插入一些细胞因子基因，如白介素12（IL12）基因，可以让CART细胞在肿瘤微环境中自主分泌IL12，调节肿瘤微环境，增强免疫细胞的浸润和杀伤能力。

碱基编辑技术：这是一种更为精确的基因编辑技术，它可以在不引入双链DNA断裂的情况下，对单个碱基进行编辑。在CART细胞改造中，碱基编辑技术可以用于纠正一些影响T细胞功能的基因突变，或者优化CAR基因的表达调控。例如，通过碱基编辑技术优化CAR基因的启动子区域，提高CAR蛋白的表达水平，增强CART细胞的活性。

2.3联合改造策略

与其他免疫细胞联合改造：除了T细胞，自然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞等免疫细胞也被纳入联合改造的范畴。在2025年，研究人员尝试将改造后的CART细胞与CARNK细胞或CAR巨噬细胞联合应用于实体瘤治疗。CARNK细胞具有非MHC限制性的杀伤活性，能够快速识别和杀伤肿瘤细胞，与CART细胞联合使用可以发挥协同作用，扩大对肿瘤细胞的杀伤范围。而CAR巨噬细胞可以吞噬肿瘤细胞，并将肿瘤抗原呈递给其他免疫细胞，激活更广泛的免疫反应。

与小分子药物联合：小分子药物可以调节肿瘤微环境，增强CART细胞的疗效。例如，一些小分子抑制剂可以抑制肿瘤细胞分泌的免疫抑制因子，如转化生长因子β（TGFβ）抑制剂。在CART细胞治疗实体瘤时，同时使用TGFβ抑制剂，可以解除肿瘤微环境的免疫抑制状态，使CART细胞更好地发挥作用。

3.2025年CART疗法在实体瘤治疗中的应用

3.1肺癌

肺癌是全球发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。在2025年，C