第八章镇痛药与镇咳药2讲课文档.pptVIP

2.哌替啶与芬太尼的合成第28页，共62页。芬太尼的合成芬太尼的合成第29页，共62页。芬太尼的合成第30页，共62页。3.哌替啶的性质(1)生物碱的性质与苦味酸作用生成黄色苦味酸盐（m.p188～191℃）与硫酸－甲醛试液作用显橙红色（与吗啡的蓝紫色区别）（2）稳定性具有酯的性质：酸、碱催化下易水解，pH=4时最稳定。但短时间煮沸一般不致破坏。第31页，共62页。4.哌替啶的体内代谢第32页，共62页。(四)苯基丙胺类（Phenylpropylamines）右丙氧芬也称达尔丰，右旋体有活性，镇痛作用为吗啡的1／15第33页，共62页。美沙酮的性质旋光性：左旋有活性碱性：游离分子呈碱性，常用盐酸盐结构中含有羰基，但羰基特征性质弱不能与苯肼等生成缩氨脲或腙不能被钠汞齐或异丙醇铝等还原第34页，共62页。盐酸美沙酮的合成第35页，共62页。（五）氨基四氢萘类（Aminotetralins）具有激动-拮抗双重作用，成瘾性小第36页，共62页。（六）环己烷衍生物μ阿片受体激动剂，它还通过对单胺重摄取的抑制作用，阻断疼痛脉冲的传导，为中枢性镇痛药。用于中重度急、慢性疼痛的止痛。第37页，共62页。三、阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药(OpioidantagonistsandAntagonistanalgesics)1、阿片受体拮抗剂纳洛酮和纳曲酮是纯拮抗剂，即对所有阿片受体均拮抗，无激动活性第38页，共62页。2、拮抗性镇痛药第39页，共62页。拮抗性镇痛药拮抗性镇痛药具有激动-拮抗双重作用的作用特点。烯丙吗啡可拮抗吗啡的全部生理作用。单独使用时具有镇痛作用，而且几乎无成瘾性，但因镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，故不作为镇痛药物使用。第40页，共62页。阿片受体纯拮抗剂和拮抗性镇痛药

的构象特点1)Snuder认为：在镇痛药三点结合部位外，另有两个连接区域：激动剂结合部位和拮抗剂结合部位2）N上烯丙基完全处于e键时，可与拮抗剂位置结合即为纯拮抗剂；若处于a键时，则相反3）N上烯丙基处于a键和e键位置以一定比率平衡时，则为混合激动－拮抗剂第41页，共62页。三、高效μ激动剂的合成第42页，共62页。镇痛作用强于埃托啡，动物实验结果其戒断症状及精神依赖性潜力均明显的轻于吗啡，但在临床使用中发现有较强的精神依赖性和躯体依赖性，耐受性形成快，成瘾性强，滥用潜力很大高效μ激动剂——双氢埃托啡第43页，共62页。四、内源性阿片样肽类第44页，共62页。第1页，共62页。第一节镇痛药

Analgesics第2页，共62页。镇痛药的分类植物来源生物碱类半合成高效镇痛药合成镇痛药内源性镇痛物质（肽类）其他类型第3页，共62页。一、天然植物有效成分阿片生物碱－－－吗啡第4页，共62页。吗啡的发现公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病1804年，从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡1927年阐明其化学结构1947年确定分子式1952年全合成成功1968年证明其绝对构型。第5页，共62页。阿片生物碱－－－吗啡吗啡分子的结构与立体化学吗啡含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S和14R）,天然吗啡呈左旋。B／C环呈顺式，C／D环呈反式，C／E环呈顺式；质子化状态时的构象呈“T”形。第6页，共62页。1.吗啡的化学结构特征与性质3-酚羟基：具弱酸性，易氧化6-醇羟基：中性，易脱水醚桥键：中性，对酸不稳定，易水解失水N-CH3：碱性，可用于成盐7,8-双键：可还原成饱和环第7页，共62页。2.吗啡的性质旋光性：天然吗啡呈左旋酸碱两性：D环的叔胺基呈碱性pka8.0A环酚羟基呈弱酸性pka9.9可溶于NaOH或Ca(OH)2,不溶于NH4OH通常利用其碱性与盐酸成盐供临床使用。稳定性：盐酸吗啡水溶液不稳定，易产生氧化反应。原因：结构中的酚羟基.反应机理：游离基反应氧化产物：双吗啡（主要），N-氧化吗啡（次要）影响因素：空气中的氧、日光、紫外线及金属离子最稳定pH范围pH=4,防止氧化措施：调节pH3～5，使用中性玻璃并充N2加入抗氧剂，如：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和EDTA-2Na第8页，共62页。(1