药物动力相的构效关系讲课文档.pptVIP

例如：苯巴比妥(pKa=7.4)为弱酸，在pH2时，100％不解离，在pH12时，100％解离；尿液pH值影响药物的解离，解离型易排，碱化尿液，苯巴比妥排泄↑，解除中毒。阿斯匹林(pKa=3.5)是弱酸，在胃中(pH=l.2左右)99％以上以分子形式存在，故能被胃吸收；在pH7-8条件下，肠道中吸收率为0。奎宁(pKa=8.4)是弱碱，pH1时，其胃吸收率为0，pH7-8时，肠道的吸收率为41％-54％。第28页，共56页。3．其它部位的吸收除胃肠道外，其它部位如肺、眼、皮肤、肌肉和口腔都能吸收药物，脂溶性药物易吸收。分配系数有如下规律：胃肠道吸收lgP=0.5～2.0口腔吸收lgP=4～5.5硝酸甘油2～5min起效皮肤吸收lgP2第29页，共56页。（一）胃肠道给药首关消除(firstpasselimination)（二）注射给药（三）呼吸道给药（四）经皮给药口服(peros)小肠粘膜静脉注射(intravenousinjection,iv)肺泡吸收5?m左右微粒脂溶性舌下(sublingual)颊粘膜静脉滴注(intravenousinfusion,ivindrop)小支气管沉积10?m左右微粒促皮吸收剂直肠(perrectum)直肠粘膜肌内注射(intramuscularinjection,im)鼻咽部喷雾剂皮下注射(subcutaneousinjection,sc)第30页，共56页。(二)药物向生物作用部位的分布药物的组织分布对其生物活性有巨大影响。药物进入血液后，经随机运行到达生物作用部位。药物与机体各种组织的亲和力是不同的，药物与组织的亲和力在很大程度上取决于药物的理化性质。第31页，共56页。例如:药物在中枢神经系统的分布取决于药物的脂溶性和解离常数。在血液与脑、脑脊液之间有一脂质屏障，药物通过血脑屏障的速度与pH7.4时脂水分配系数成正比。药物的分配系数低，或高度解离，其穿越中枢神经的速度也低。第32页，共56页。药物在血浆与脂肪之间的分布，取决于它们的脂水分配系数，这种分布影响药物作用的强度(Potency)和持续时间(Duration)。如果药物作用部位与药物的亲和力很强，那么很低的血药水平就能满足治疗。如果药物分布的部位离作用部位很远，那么作用部位的血药水平就难以达到所需的治疗浓度。第33页，共56页。硫喷妥可说明药物分布与持续作用时间的关系：该药物在生理pH7.4时的分配系数为2。静脉注射几分钟内，在许多组织达到较高的药浓度，包括中枢神经系统，从而迅速催眠。但血药水平在10分钟后迅速下降，失去催眠作用。原因不是药物的代谢和排泄，而是药物通过再分布，积累于脂肪和肌肉中。第34页，共56页。药物通过胎盘屏障：药物分子的脂溶性和解离度药物及其代谢物从母体进入胎儿主要是被动扩散，它对胎盘的作用基本上分为两种类型：一种是在妊娠早期的器官形成期间，母亲用药可能导致胎儿的先天畸形。酞胺哌啶酮(Thalidomide，沙利度胺，反应停)事件，在妊娠第5到7周服用，导致婴儿缺臂少腿（海豹肢）；第35页，共56页。1957年10月1日ChemieGruenenthal公司将反应停正式推向了市场“反应停”的作用：治疗早期妊娠反应，故名为“反应停”海豹型胎儿出生：西德：5500多例，英国8000多例，日本300多例，波及30多个国家。美国（FDA）的评审专家极力反对将反应停引入美国市场，幸免于难。“反应停”致胎儿畸性作用竟强达50～80％对母体疾病有较好作用的药物，对胎儿有致畸的副作用。

第36页，共56页。第37页，共56页。警示：未经规范的临床研究上市的恶果1970年4月10日，法庭作出终审判决：反应停确实具有致畸胎性。ChemieGruenenthal公司支付受害者总额1.1亿德国马克的赔偿金。第38页，共56页。第二种作用出现在妊娠后期或分娩期间，对某些重要功能如呼吸产生影响。如：母亲在分娩时服用中枢神经系统抑制剂（止痛、镇静），它可以高浓度进入胎儿体内，由于胎儿和新生儿对某些药物的代谢能力有限，导致新生儿抑郁症。第39页，共56页。(三)药物的蛋白结合1、药物蛋白结合分可逆和不可逆两种不可逆药物蛋白结合一般是化学反应的结果，在反应中，药物通过共价键和蛋白结合。大多数药物与蛋白的结合是可逆过程。药物以氢键、范德华力、疏水键或离子键与蛋白结合。第40页，共56页。药物动力相的构效关系第1