肿瘤个体化治疗与检测.pptVIP

LynchTJ,etal.NEnglJMed.2004;350(21):2129-2139EGFR基因突变主要发生在酪氨酸激酶域85%~96%的突变发生在第19(缺失突变)号外显子和第21号(L858R-亮氨酸精氨酸)外显子的突变，少部分发生在20号外显子，极少部分发生在18号外显子与EGFR-TKI反应活性相关EGFR基因突变*第24页，共40页。EXON18EXON19EXON20EXON21EXON22EXON23EXON24G719X3%DelE746-75023%DelE746-751insS13%DelE746-753insS14%L858R39%L861Q1%S768I1%Exon20ins5%T790M1%EGFR基因突变总比率19外显子突变占50%，21外显子突变占40%，20号外显子占7%，18号外显子突变只占3%。*第25页，共40页。B.总生存时间Hanetal.JClinOncology23(11),2006EGFR基因突变患者可用吉非替尼/厄洛替尼A.无进展生存时间EGFR基因突变NSCLC患者对吉非替尼/厄洛替尼疗效更好该试验中检测EGFR突变(19号外显子Glu746-Ala750缺失;21号外显子Leu858Arg)突变型野生型突变型野生型*第26页，共40页。突变者1年和18个月存活率者为90%和80%，而野生型分别为60%和40%Survival(%)MutationWild-typeEGFR基因突变患者可用吉非替尼/厄洛替尼EGFR基因突变患者，使用吉非替尼疗效好*第27页，共40页。在有EGFR敏感基因突变NSCLC腺癌患者亚组中，吉非替尼的进展风险较化疗显著降低52%。MokTS,etal.NEnglJMed.2009;361(10):947-957EGFR基因突变患者可用吉非替尼/厄洛替尼EGFR基因突变，可预测吉非替尼一线用药的疗效Gefitinib(n=132)Carboplatin/paclitaxel(n=129)P0.001Gefitinib(n=91)Carboplatin/paclitaxel(n=85)P0.00152%吉非替尼组(n=132)卡铂组=129)P0.001吉非替尼组(n=91)卡铂组(n=85)P0.00152%第28页，共40页。KRAS突变当KRAS基因发生突变后，其编码生成的蛋白产物无需接受上游信号蛋白的活化便始终处于激活状态，从而启动下游细胞信号转导途径，引起细胞增值。KRAS基因突变与吉非替尼和厄洛替尼的疗效密切相关*第29页，共40页。Kras基因突变与EGFR-TKIsGregoryJ.RielyLetal,ProcAmThoracSocVol6.p201-205,2009研究表明，Kras基因突变的非小细胞肺癌患者，使用EGFR-TKIs治疗的疗效不佳。第30页，共40页。KRAS基因突变患者不能使用吉非替尼/厄洛替尼在新推出的2010年第2版也指出KRAS基因突变状态是肺癌患者生存的预后指标之一，也是EGFR酪氨酸激酶抑制剂疗效的预测指标。2009年NCCN《非小细胞肺癌临床实践指南》指出：如患者明确存在KRAS突变，应考虑厄洛替尼以外的治疗方法。第31页，共40页。吉非替尼与厄洛替尼

疗效预测总结吉非替尼/厄洛替尼检测项目如下表：药物项目名称基因型预测内容指示关系送检标本吉非替尼厄洛替尼EGFR多态性(18、19、20、21号外显子)不突变疗效不可用组织/穿刺样本突变可用KRAS多态性(12、13、61号外显子)不突变疗效可用组织/穿刺样本突变不可用第32页，共40页。第33页，共40页。铂类

ERCC1mRNA表达检测ERCC1表达水平与铂类药物的疗效呈负相关，ERCC1mRNA表达水平低的非小细胞肺癌患者在接受铂类与吉西他滨联合化疗方案或以铂类为主的化疗后疗效更好，总生存期显著延长。NCCN非小细胞肺癌的临床治疗指南（2010）将ERCC1mRNA表达水平作为预测铂类药物疗效的生物标记物，ERCC1mRNA呈高表达水平的患者耐药，低表达水平者敏感。第34页，共40页。JournalofClinicalOncology,Vol19,