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Peutz-Jeghers息肉错配修复基因与微卫星不稳定性：机制、关联及临床启示

一、引言

1.1Peutz-Jeghers综合征概述

Peutz-Jeghers综合征（Peutz-Jegherssyndrome，PJS），又称为黑斑息肉综合征，是一种较为罕见的家族遗传性疾病，男女均可发病。其遗传方式为常染色体显性遗传，这意味着只要双亲中的一方携带致病基因，子女就有50%的概率遗传该疾病。

PJS具有独特的临床特征，其中最显著的便是皮肤黏膜黑斑和胃肠道多发息肉。皮肤黏膜色素沉着表现为口唇、口腔黏膜、颊黏膜、手指、足趾、手掌等部位出现黑色素斑，这些黑色素斑通常在儿童期或婴儿期即可出现，在青春期时颜色达到最深，中年后颜色逐渐变淡，但颊黏膜色素一般会持续存在。黑斑呈现圆形或椭圆形，不高出皮面，按压不退色，也无毛发生长。

胃肠道多发息肉是PJS的另一主要特征。息肉可发生于消化道的任何部位，不过以小肠最为多见，其次是结肠、直肠和胃，极少数病例还可见于胆道、泌尿道、子宫等部位。息肉数目不等，少则数个，多至上百个。息肉形态多样，有蒂或无蒂，表面光滑，可呈桑葚状或分叶状。随着息肉的生长，患者可能会出现一系列临床症状，如不明原因的腹痛，多呈间歇性绞痛，常位于脐周，持续时间不定，排气后可缓解，且可能反复持续数年；还可能出现便血症状，若息肉大量出血，会引发急性消化道出血，导致患者贫血。此外，息肉的增长还可能引发肠套叠和肠梗阻，严重时甚至会导致肠坏死。

PJS对患者健康有着多方面的严重影响。由于其高癌变风险，患者患恶性肿瘤的几率显著增加，常见的肿瘤包括结直肠癌、胃癌、小肠癌、宫颈癌和卵巢癌、骨肉瘤、胰头癌、胆管癌、乳腺癌、肺癌等，且发病年龄相对较轻，平均32.2岁，肿瘤分化程度低，患者预后较差。频繁发作的腹痛、便血、肠梗阻等症状，严重影响患者的生活质量，给患者的身体和心理都带来了极大的痛苦。

1.2研究背景与目的

错配修复基因（mismatchrepairgene，MMR）表达及微卫星不稳定性（microsatelliteinstability，MSI）在肿瘤研究领域一直占据着重要地位。MMR基因是一组在DNA复制和DNA重组等过程中起修复异配碱基对误配作用的蛋白质。其正常功能的发挥对于维持基因组的稳定性至关重要，它能够识别并纠正DNA复制过程中出现的错误，确保遗传信息的准确传递。一旦MMR基因出现缺陷或表达异常，就会导致DNA复制错误无法及时被修复，进而引发微卫星不稳定性。

微卫星是真核基因组中含1-6个碱基的高度多态的重复序列，MSI的产生是由于DNA复制错误引起的简单重复序列的增加或丢失，它与MMR相关基因的异常密切相关。在肿瘤发生发展过程中，MSI扮演着关键角色，可导致一系列重要基因的功能改变，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。例如，在结直肠癌中，MSI状态已成为评估肿瘤预后和指导治疗的重要指标。微卫星高度不稳定（MSI-H）的Ⅱ期结肠癌患者，接受氟类药物辅助治疗往往无获益，且不接受氟类药物化疗时预后反而更好。

对于Peutz-Jeghers综合征而言，深入研究其息肉中错配修复基因表达及微卫星不稳定性具有重要意义。PJS患者胃肠道息肉具有较高的癌变倾向，然而目前对于其癌变的分子机制尚未完全明确。通过研究MMR基因表达及MSI在PJS息肉中的变化情况，有望揭示PJS息肉癌变的潜在分子机制，为早期诊断和预防PJS相关肿瘤的发生提供理论依据。这一研究也有助于为PJS患者制定更加精准的治疗策略，提高患者的生存率和生活质量。如果能够明确MMR基因表达异常与PJS息肉癌变的关系，那么在临床实践中，就可以针对这一靶点开发新的治疗方法，或者通过检测MMR基因表达和MSI状态，筛选出高风险患者，进行更密切的监测和干预。

1.3研究现状

目前，关于Peutz-Jeghers综合征的研究已经取得了一定的进展。在临床方面，对于PJS的诊断已经形成了一套相对完善的体系，主要依据临床表现、家族史、基因检测、内镜检查以及病理检查等进行综合判断。临床上诊断PJS，必须经组织学证实有胃肠道错构瘤，或者具备具有PJS家族史、多发性胃肠息肉、皮肤粘膜色素斑这三条临床表现中的两条，有条件时还可进行基因检查以进一步证实诊断。在治疗方面，内镜下治疗已广泛应用于PJS胃肠道息肉的治疗，成为首选治疗方法，根据息肉大小及形态可采用氩离子凝固术、高频电灼烧术、电凝电切等方法切除。对于并发外科急腹症，如肠套叠、肠梗阻、消化道出血，或息肉直径较大无法经内镜摘除、小肠存在密集多发性息肉、疑有癌变等情况的患者，则考虑进行手术治疗