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腰臀比与认知功能的遗传相关性及双变量全基因组关联研究

摘要

目的：在中老年人中，腹型肥胖和认知功能障碍是较常见的共患病。人群流行

病学研究发现两者有密切关联，并且存在共同的病理生理学机制。因此，探索两种

疾病共同的影响因素至关重要，其中遗传因素越来越受关注。目前，国内外已有多

项研究分别探索了认知功能和腰臀比（Waist-to-hipratio，WHR）的遗传度和遗传

易感性位点，但两者之间共同的遗传影响尚未得到深入的探讨。因此，本研究利用

双生子样本，构建双变量遗传模型以评估WHR和认知功能两个表型的遗传相关性。

此外，进一步通过双变量全基因组关联分析（Genome-wideassociationstudy，

GWAS）探索两者共有的单核苷酸多态性（SNPs）位点、基因及生物学通路，并

将GWAS的研究结果进行跨种族验证。

方法：研究对象选自青岛市双生子登记系统。认知功能采用蒙特利尔认知评估

量表（MoCA）来评估，WHR由标准钢卷尺测量的腰围和臀围进行计算。采集空

腹静脉血后，利用性别、血型和微卫星DNA基因扫描技术进行卵型鉴定。异卵双

生子的基因分型通过InfiniumOmni2.5Exome-8v1.2BeadChip基因芯片完成。使用

IMPUTE2软件针对未分型的SNPs进行插补。使用Mx软件构建双变量Cholesky分

解模型，以评估WHR和认知功能之间共享的遗传影响，校正年龄、性别、教育程

度和BMI。全基因组高效混合模型（GEMMA）用于基于SNPs的分析，并使用3D

SNP进行注释。使用LocusZoom绘制区域关联图，HaploRegv4.2和RegulomeDB对

存在高度连锁不平衡（LD）的SNPs位点进行功能注释和评分。VEGAS2和

PASCAL软件分别用于基于基因和通路的分析。利用GTEx数据库对关注的SNPs

位点和基因在不同组织中进行表达数量性状位点（eQTL）分析。使用英国生物样

本数据库（UKB）对GWAS的结果进行验证。

结果：在本项研究中，共纳入372对双生子进行遗传相关性的研究，其中139

对异卵双生子用于双变量GWAS研究。双生子的年龄中位数（M）为51岁，四分

位间距（IQR）为14岁，WHR的M（IQR）为0.88（0.09），认知功能得分的M

（IQR）为22（6）分。在校正协变量后，双变量Cholesky分解模型的最优模型为

AE模型，WHR和认知功能的遗传相关系数为-0.52（-0.66,-0.38）。

在插补与质控后，共有7,158,240个SNPs位点纳入双变量GWAS研究，结果

如下：

（1）基于SNPs的研究：暂未发现与WHR-认知功能达到全基因组显著关联水

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平（P＜5×10）的SNPs位点，但有134个SNPs位点达到建议关联水平（P＜1×10

5）。其中关联性最强的SNPs位点为r，该位点位于6号染色体的

KIAA0319基因上。此外，还有r、6和r等位点达到

了建议关联水平。在6p24.6区域发现有大量位点与r存在高度LD。经注

释和评分后，推测r、r、r、r和r

位点可能参与转录调控。

（2）基于基因的研究：暂未发现与WHR-认知功能达到显著关联水平的基因

（P＜2.36×10-6），但是有1208个基因达到了建议关联水平（P＜0.05），包括

FAM114A1、SLC25A43、TLR6、TEX26和TJP3基因等。

（3）基于生物学通路的研究：共发现801条生物学通路与WHR-认知功能显著

相关（P＜0.05），主要涉及脂质代谢、神经系统、mRNA相关