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两亲性聚膦腈为载体的阿霉素胶束：制备工艺与体外性能的深度剖析

一、引言

1.1研究背景

阿霉素（Doxorubicin，DOX）作为一种广谱且高效的抗肿瘤药物，在癌症治疗领域发挥着关键作用，被广泛应用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌等多种恶性肿瘤的治疗。其作用机制主要是通过嵌入DNA碱基对，抑制拓扑异构酶II的活性，进而阻碍DNA的复制与转录过程，同时还能产生氧自由基，破坏肿瘤细胞的结构与功能。然而，阿霉素在临床应用中面临着诸多困境。一方面，它具有严重的毒副作用，如心脏毒性、肝脏毒性、肾脏毒性以及骨髓抑制等，这些毒副作用不仅限制了用药剂量和疗程，还会对患者的生活质量和长期预后产生负面影响。随着阿霉素在体内的累积，心脏毒性尤为突出，可引发心律失常、心肌病变等严重后果，甚至威胁患者生命。另一方面，肿瘤细胞对阿霉素容易产生耐药性，这使得药物对肿瘤细胞的杀伤效果大打折扣，导致化疗失败，成为癌症治疗的一大难题。

为了克服阿霉素的这些局限性，将其载入纳米级药物载体成为研究热点，其中胶束载药系统展现出独特优势。胶束是由两亲性分子在水溶液中自组装形成的纳米级聚集体，具有核-壳结构。其疏水性内核可有效包裹阿霉素等疏水性药物，提高药物的溶解度和稳定性；亲水性外壳则使胶束具有良好的分散性和生物相容性，能够延长药物在体内的循环时间，减少药物与正常组织的非特异性相互作用。此外，胶束的纳米级尺寸使其更容易通过肿瘤组织的高通透性和滞留效应（EPR效应）被动靶向富集于肿瘤部位，提高肿瘤组织中的药物浓度，增强治疗效果。同时，通过对胶束表面进行修饰，还可以引入主动靶向基团，实现对肿瘤细胞的精准靶向递送。

聚膦腈作为一种新型无机-有机复合功能高分子材料，其主链由磷-氮原子交替排列构成，侧链可键合各种不同的取代功能基团。这种独特的结构赋予聚膦腈诸多优异特性，使其在药物载体领域展现出巨大潜力。首先，聚膦腈具有良好的生物相容性，能够在体内环境中保持相对稳定，减少对机体的免疫刺激和不良反应。其次，通过合理选择和设计侧链基团，可以调控聚膦腈的亲疏水性、降解性能以及药物释放行为，以满足不同药物的载药需求。例如，引入亲水性侧链可提高聚膦腈在水溶液中的溶解性，有利于胶束的形成和药物的包裹；引入可降解的侧链基团则能实现药物的可控释放，延长药物的作用时间。此外，聚膦腈还具有良好的化学稳定性和机械性能，能够保证载药胶束在制备、储存和体内运输过程中的完整性和稳定性。

1.2研究目的与意义

本研究旨在制备以两亲性聚膦腈为载体的阿霉素胶束，并对其进行全面的体外评价，包括胶束的理化性质、载药性能、稳定性以及体外细胞毒性和细胞摄取等方面。通过本研究，期望实现以下目标：一是成功制备出具有良好性能的阿霉素载药胶束，提高阿霉素的溶解度、稳定性和肿瘤靶向性，降低其毒副作用；二是深入研究两亲性聚膦腈作为载药材料的特性和作用机制，为其在药物递送领域的进一步应用提供理论依据和实验基础；三是为阿霉素的临床应用提供一种新的、更有效的剂型，改善癌症患者的治疗效果和生活质量。

本研究具有重要的理论和实际意义。在理论方面，有助于深入了解两亲性聚膦腈的自组装行为、载药机制以及与阿霉素之间的相互作用，丰富和完善高分子材料在药物递送领域的理论体系。在实际应用方面，所制备的阿霉素载药胶束有望成为一种高效、低毒的新型抗癌药物制剂，为临床癌症治疗提供新的选择。同时，对两亲性聚膦腈载药材料的研究也将为其他难溶性药物的载体设计和开发提供借鉴和参考，推动药物递送技术的发展和创新。

1.3国内外研究现状

两亲性聚膦腈的研究近年来取得了显著进展。在合成方法上，研究者们不断探索创新，开发出多种有效的合成路径，如通过取代反应在聚膦腈主链上引入不同的亲水性和疏水性侧链基团，以精确调控其两亲性。在性能研究方面，重点关注两亲性聚膦腈的自组装行为、胶束形成机制以及胶束的理化性质，如临界胶束浓度、粒径大小、形态结构等。研究发现，两亲性聚膦腈在水溶液中能够自发形成稳定的胶束结构，其胶束性质受到侧链基团种类、比例和长度等因素的显著影响。此外，两亲性聚膦腈在药物载体领域的应用研究也日益增多，已被用于多种药物的递送，展现出良好的应用前景。

阿霉素胶束的研究同样备受关注。国内外众多科研团队致力于阿霉素胶束的制备工艺优化和性能提升。在制备方法上，采用了乳化法、透析法、薄膜分散法等多种技术，以提高胶束的载药量、包封率和稳定性。在胶束的性能评价方面，除了考察基本的理化性质外，还深入研究了阿霉素胶束的体外释放行为、细胞毒性、细胞摄取机制以及体内药代动力学和药效学等。研究表明，阿霉素胶束能够有效提高阿霉素的抗肿瘤效果，降低其对正常组织的毒副作用。同时，通过对胶束进行表面修饰，如连接靶向分子或刺激响应性