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铅镉联合胁迫下大鼠肝脏毒性损伤机制及α-硫辛酸的干预效应研究

一、引言

1.1研究背景与意义

在现代工业化进程中，环境污染问题日益严峻，重金属污染作为其中的重要组成部分，对生态环境和人类健康构成了严重威胁。铅（Pb）和镉（Cd）是两种常见且毒性较强的重金属，它们在自然界中广泛存在，并且由于人类活动，如采矿、冶炼、化工生产、电子垃圾处理以及农业中含重金属肥料和农药的使用等，大量释放到环境中，导致土壤、水体和空气受到不同程度的污染。例如，陕西镇安一选矿厂就曾因尾矿库回水池坝体出现裂隙，致使含铅镉等污染物的废水流入乾佑河，对当地水环境造成了严重破坏。

铅和镉可通过呼吸道、消化道和皮肤等途径进入人体，在体内蓄积并产生毒性作用，对人体多个系统和器官造成损害。铅中毒会导致腹绞痛、运动和感觉障碍、神经衰弱、贫血和中毒性肾病等；镉中毒则会表现为恶心、呕吐、头晕、血压降低、肺气肿、骨质疏松、肾脏损伤，严重时甚至可能引发癌症。并且，儿童过量摄入重金属可能影响生长发育，孕妇过量摄入可能对胎儿造成不良影响。更为严重的是，重金属对人体的伤害大多是不可逆的，严重影响了人们的生活质量和身体健康。

在现实环境中，人们往往同时暴露于多种重金属污染之下，铅镉联合污染的情况较为常见。铅镉联合作用可能产生协同、相加或拮抗等不同的毒性效应，其对机体的损害机制也更为复杂，然而目前对于铅镉联合毒性的研究还不够深入和全面。因此，深入研究铅镉联合对生物体的毒性损伤机制，对于准确评估其健康风险，制定有效的防治措施具有重要意义。

α-硫辛酸（α-lipoicacid，ALA）是一种天然存在的二硫化合物，作为一种万能抗氧化剂，它及它的还原型式二氢硫辛酸都具有很强的抗氧化性。它们可以通过清除多数自由基、螯合金属离子、再生体内其它抗氧化剂来发挥抗氧化作用。研究表明，α-硫辛酸可以治疗与防御许多与氧化应激有关的疾病，如糖尿病、老年痴呆、衰老、心血管疾病等。基于α-硫辛酸强大的抗氧化特性，其在对抗铅镉等重金属诱导的氧化损伤方面可能具有潜在的保护作用，但目前相关研究还相对较少。

本研究旨在通过建立铅镉联合染毒的大鼠模型，深入探讨铅镉联合对大鼠肝脏的毒性损伤机制，并研究α-硫辛酸对这种损伤的保护作用及其机制，同时确定α-硫辛酸发挥最佳保护效果的剂量。这不仅有助于进一步揭示铅镉联合毒性的本质，丰富重金属毒理学的理论知识，而且对于寻找有效的防治铅镉中毒的措施，开发具有应用前景的解毒剂具有重要的实践意义，有望为临床上治疗重金属中毒以及环境保护和职业卫生防护等提供科学依据和新的思路。

1.2国内外研究现状

1.2.1铅、镉单一毒性研究进展

铅作为一种古老的环境污染物，对其毒性的研究历史悠久。大量研究表明，铅对机体的损伤呈多系统性、多器官性。在骨髓造血系统方面，铅能抑制δ-氨基乙酰丙酸脱水酶（δ-ALAD）和亚铁络合酶，阻碍血红素合成，导致红细胞寿命缩短，引发贫血，初期多为小红细胞性低血色素性贫血，慢性铅中毒时则为正红细胞性正血色素性贫血。在神经系统方面，铅作为中枢神经毒物，对儿童的健康和智能危害更为严重，可影响神经递质的代谢、干扰神经细胞的信号传导，导致儿童认知功能障碍、学习能力下降、行为异常等。此外，铅还会对免疫系统、生殖系统等造成损害，如降低机体的免疫功能，影响生殖激素的分泌，导致生殖能力下降等。

镉的毒性研究也受到了广泛关注。镉在体内的生物半衰期长达10-30年，极易在体内蓄积。肾脏是镉中毒的主要靶器官，镉可通过干扰细胞钙稳态、诱导活性氧族生成、激活细胞凋亡信号等多种途径导致肾小管损伤、肾功能减退和肾间质纤维化等。镉中毒还会引发骨骼病变，如典型的“痛痛病”，主要是由于镉干扰成骨细胞和破骨细胞平衡，促进破骨细胞活性，导致骨吸收增加和骨形成减少，同时影响维生素D的代谢，干扰钙稳态，进而引起骨质疏松和骨软化。此外，镉对免疫系统、呼吸系统、生殖系统等也有不良影响，可导致免疫功能下降、肺气肿、生殖细胞损伤等，长期接触镉还会增加患肺癌、肾癌、前列腺癌等癌症的风险。

1.2.2铅镉联合毒性研究进展

随着环境中重金属复合污染问题的日益突出，铅镉联合毒性的研究逐渐成为热点。已有研究表明，铅镉联合染毒对生物体的毒性效应并非简单的单一毒性相加，而是可能产生协同或拮抗作用。在对水生生物的研究中发现，铅镉联合作用可对鱼类的鳃、肝脏、肾脏等器官造成更严重的损伤，影响其呼吸、代谢和排泄功能，且联合毒性大于两者的单独毒性。在对植物的研究中，铅镉复合污染会抑制植物的生长发育，降低光合作用效率，影响植物对营养元素的吸收和转运，导致植物产量下降和品质降低。然而，关于铅镉联合毒性在哺乳动物体内的作用机制，尤其是对肝脏的毒性损伤机制，目前尚未完全明确，不同研究结果之间存在一