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酮康唑-姜黄素载药纳米系统的抗菌活性协同作用探究：从制备到机制

一、引言

1.1研究背景与意义

近年来，细菌对抗生素的耐药性问题日益严峻，已成为全球公共卫生领域的重大挑战。据统计，2021年全球估计有114万人死于抗生素耐药性，预计到2050年，这一数字将攀升至191万人，2025-2050年间，全球预计将有超过3900万人死于抗生素耐药性。耐药菌的出现使得传统抗菌药物的疗效大打折扣，甚至在某些情况下完全失效，这不仅增加了感染性疾病的治疗难度和成本，还可能导致病情恶化，危及患者生命。例如，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染在医院和社区中广泛传播，对多种常用抗生素耐药，给临床治疗带来极大困难。

在这样的背景下，开发新的抗菌剂和药物输送系统迫在眉睫。纳米技术的迅速发展为解决这一问题提供了新的契机。纳米载药系统作为一种新型的药物输送方式，具有独特的优势。其尺寸通常在1-1000纳米之间，与生物大分子和细胞的尺寸相近，这使得纳米载药系统能够更容易地穿透生物膜，进入细胞内部，提高药物的生物利用度。同时，纳米载药系统还可以通过表面修饰实现靶向输送，将药物精准地递送至感染部位，减少对正常组织的损伤，提高治疗效果和安全性。此外，纳米载药系统还可以改善药物的溶解度、稳定性和释放特性，增强药物的抗菌活性。

酮康唑是一种广泛应用于临床的抗真菌药物，对头皮屑、皮肤霉菌和白色念珠菌等感染具有良好的治疗效果。然而，长期使用酮康唑也导致了耐药菌株的出现，限制了其临床应用。姜黄素是一种从姜黄中提取的天然生物活性物质，具有抗氧化、抗炎、抗癌等多种生物活性，近年来的研究还发现姜黄素具有一定的抗菌活性。更为重要的是，研究表明姜黄素可以增强酮康唑的抗菌效果，将姜黄素作为酮康唑的载药剂，有望提高酮康唑的抗菌能力，克服耐药性问题。

本研究旨在合成酮康唑-姜黄素载药纳米系统，并深入研究其抗菌活性的协同作用。通过本研究，有望为解决细菌耐药性问题提供新的策略和方法，开发出具有高效抗菌活性的新型抗菌药物，为临床治疗感染性疾病提供更有效的手段，具有重要的理论意义和实际应用价值。

1.2国内外研究现状

酮康唑作为一种经典的抗真菌药物，其单独使用时的抗菌活性已被广泛研究。临床研究表明，酮康唑对多种真菌如白色念珠菌、马拉色菌等具有良好的抑制作用，在治疗皮肤和黏膜真菌感染方面取得了显著疗效。然而，随着使用时间的延长，耐药真菌菌株不断出现，导致酮康唑的疗效逐渐下降。

姜黄素的抗菌活性也受到了众多学者的关注。研究发现，姜黄素对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等多种细菌具有抑制作用，其抗菌机制主要包括破坏细菌细胞膜、抑制细菌蛋白质合成等。此外，一些研究还探讨了姜黄素与其他抗菌药物联合应用的效果。例如，有研究表明姜黄素与氨苄青霉素联合使用时，对大肠杆菌的抗菌活性显著增强，呈现出协同作用。

在纳米载药系统方面，其在抗菌领域的应用取得了长足的进展。纳米颗粒载体系统如脂质纳米颗粒、聚合物纳米颗粒等，通过改变药物的溶解度、释放速度和平衡浓度，提高了药物的生物利用度和降低了毒副作用。例如，脂质纳米颗粒能够增加药物的亲脂性，使其更容易进入细胞内，从而提高药物的细胞内积累。纳米层状结构载体系统如二维纳米片、石墨烯等，通过改变药物的表面电荷、尺寸和形态，提高了药物的细胞内积累和降低了毒副作用。此外，纳米药物输送系统与光响应材料、免疫调节剂的组合也成为研究热点，为抗菌治疗提供了新的思路。

然而，目前关于酮康唑-姜黄素载药纳米系统的研究还相对较少。已有的研究主要集中在纳米系统的制备和初步的抗菌性能测试，对于其抗菌活性的协同作用机制以及在复杂生物环境中的应用效果等方面的研究还不够深入。因此，进一步深入研究酮康唑-姜黄素载药纳米系统具有重要的科学意义和应用价值。

1.3研究目标与内容

本研究的目标是成功合成酮康唑-姜黄素载药纳米系统，并全面、深入地研究其抗菌活性的协同作用及相关机制，为开发新型抗菌药物提供坚实的理论基础和实验依据。具体研究内容如下：

合成酮康唑-姜黄素载药纳米系统：采用反相乳化-溶剂挥发法，精心制备酮康唑和姜黄素纳米粒子载药体系。将酮康唑固态化为晶体后，溶于乙醇中，再引入乳化辅助溶剂PVA，并加入表面活性剂Tween-80，使用磁子搅拌器搅拌1h，从而制得酮康唑-PVA纳米粒子。对于姜黄素，同样采用反相乳化-溶剂挥发法，将姜黄素、PVA、Tween-80等材料依次加入水相中，并用适当的辅助乳化剂进行乳化，然后加固化剂NH2OH?HCl等试剂固定表面的PVA，完成姜黄素纳米粒子的制备。最后，将酮康唑和姜黄素混合，通过相同的方法，制备出酮康唑-姜黄素载药纳米粒子体系。在制备过程中