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地黄总苷对猪甲状腺球蛋白诱导的Graves病模型小鼠的药效学及机制探究

一、引言

1.1Graves病研究背景与现状

Graves病，又称弥漫性毒性甲状腺肿，是一种常见的自身免疫性甲状腺疾病，也是甲状腺功能亢进（甲亢）的主要病因，约占全部甲亢病例的80%-85%。其发病机制较为复杂，涉及遗传、自身免疫和环境等多种因素。在遗传易感性的基础上，机体免疫系统功能紊乱，产生针对甲状腺细胞的自身抗体，其中促甲状腺激素受体抗体（TRAb）是Graves病的标志性抗体。TRAb与甲状腺细胞表面的促甲状腺激素（TSH）受体结合，模拟TSH的作用，持续刺激甲状腺细胞增生和甲状腺激素合成与释放，导致甲状腺功能亢进。

Graves病不仅影响甲状腺功能，还可累及多个系统，引发一系列症状和并发症。常见症状包括易激动、烦躁失眠、心悸、乏力、怕热、多汗、消瘦、食欲亢进、大便次数增多或腹泻、女性月经稀少等。心血管系统方面，可出现心律失常、心力衰竭等；眼部可表现为突眼，严重时可影响视力；骨骼系统可能导致骨质疏松。此外，孕妇患Graves病还可能增加早产、流产、胎儿发育不良等妊娠风险。据统计，全球Graves病的发病率约为0.5%-2%，且女性发病率显著高于男性，男女比例约为1:4-1:6，严重影响患者的生活质量和身体健康。

目前，临床上针对Graves病的治疗方法主要包括抗甲状腺药物治疗、放射性核素碘治疗和手术治疗。抗甲状腺药物如甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶等，通过抑制甲状腺激素的合成来控制病情，但治疗周期长，一般需要1-2年，且停药后复发率较高，部分患者还可能出现粒细胞减少、药疹、肝功能损害等不良反应。放射性核素碘治疗利用放射性碘被甲状腺摄取后释放出β射线，破坏甲状腺组织，减少甲状腺激素的产生，该方法简便、有效，但可能导致甲状腺功能减退等远期并发症。手术治疗则适用于甲状腺肿大显著、有压迫症状或怀疑恶变的患者，但手术风险相对较高，可能损伤喉返神经、甲状旁腺等结构。因此，寻找安全、有效、副作用小的治疗方法成为Graves病研究领域的重要课题。

1.2地黄总苷的研究进展

地黄总苷是从传统中药地黄中提取的有效成分，地黄为玄参科植物地黄（RehmanniaglutinosaLibsch.）的新鲜块茎或干燥块茎，在我国有着悠久的药用历史，广泛分布于辽宁、内蒙古、河北、河南、山西、陕西等地区。地黄总苷的提取方法多样，常见的有溶剂提取法、活性炭吸附分离法等。溶剂提取法常选用水、甲醇、乙醇、丙酮等溶剂或其混合溶剂对地黄进行提取，提取液经浓缩、除杂等步骤得到地黄总苷粗提物；活性炭吸附分离法则是利用活性炭对地黄提取液中的成分进行吸附，通过碱洗、水洗、不同浓度的水溶性有机溶剂洗脱等操作，实现地黄总苷的分离与纯化。

现代药理学研究表明，地黄总苷具有多种药理活性。在心血管系统方面，能扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，改善心肌缺血，缓解心绞痛症状；还可降低血液黏度，抑制血小板聚集，改善血液流变学，预防血栓形成。此外，地黄总苷还具有降血压、镇静安神、调节血糖等作用，对糖尿病肾病也有一定的治疗效果，可通过抑制肾小球基底膜增厚、减轻肾小球硬化等途径发挥治疗作用。

近年来，关于地黄总苷在治疗甲状腺疾病方面的潜在价值逐渐受到关注。甲状腺疾病是一类常见的内分泌疾病，包括甲亢、甲减、甲状腺炎等，其发病率呈逐年上升趋势。地黄总苷中的主要成分梓醇、地黄苷等具有调节免疫、抗氧化等作用，可能通过调节机体免疫系统功能，减轻甲状腺组织的免疫损伤，从而对甲状腺疾病产生治疗作用。然而，目前地黄总苷在治疗Graves病方面的研究尚处于初步阶段，其具体的药效及作用机制仍有待进一步深入探究。

1.3研究目的和意义

本研究旨在深入探究地黄总苷对猪甲状腺球蛋白制备的Graves模型的药效及作用机制。通过建立猪甲状腺球蛋白诱导的Graves病动物模型，模拟人类Graves病的发病过程，观察地黄总苷对模型动物甲状腺功能、免疫指标、甲状腺组织形态学等方面的影响，明确地黄总苷对Graves病的治疗效果。同时，从分子生物学和免疫学角度，探讨地黄总苷发挥药效的作用机制，为地黄总苷在Graves病治疗中的应用提供理论依据和实验支持。

本研究的开展具有重要的理论意义和临床应用价值。理论上，有助于进一步揭示地黄总苷的药理作用机制，丰富中药治疗自身免疫性疾病的理论体系；临床上，为Graves病的治疗提供新的药物选择和治疗思路，有望开发出安全、有效、副作用小的中药制剂，提高Graves病的治疗水平，改善患者的生活质量，具有广阔的应用前景和社会效益。

二、材料与方法

2.1实验材料

2.1.1实验动物

选用SPF级C57BL/6小鼠