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线粒体铁蛋白：阿尔茨海默病抗氧化应激神经保护的关键纽带

一、引言

1.1研究背景

1.1.1阿尔茨海默病现状

阿尔茨海默病（Alzheimersdisease，AD），作为一种常见的神经退行性疾病，主要影响老年人群，其发病率随着全球人口老龄化的加剧而逐年攀升。流行病学调查显示，在65岁以上的老年人群中，AD的患病率约为2%-8%，且女性患病率略高于男性。预计到2050年，全球AD患者数量将超过1.5亿，给社会和家庭带来沉重的负担。

AD的主要病理特征包括细胞外β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）沉积形成的老年斑（senileplaques，SP）、细胞内过度磷酸化tau蛋白形成的神经原纤维缠结（neurofibrillarytangles，NFT）、神经元丢失以及胶质细胞增生等。这些病理变化会导致大脑神经元之间的连接受损，神经信号传递受阻，进而引发患者认知功能障碍，如记忆力减退、语言表达能力下降、空间定向障碍等，严重影响患者的日常生活能力和生活质量。

AD不仅对患者本人造成身体和精神上的双重折磨，也给家庭和社会带来了巨大的经济负担。患者需要长期的护理和医疗支持，这使得家庭的经济压力剧增，同时也占用了大量的社会医疗资源。此外，AD患者的精神行为异常，如焦虑、抑郁、幻觉、妄想等，也给家属带来了沉重的心理负担，对家庭的和谐与稳定造成了严重影响。因此，深入研究AD的发病机制，寻找有效的治疗方法和干预措施，已成为当今神经科学领域的研究热点和迫切需求。

1.1.2氧化应激与AD关联

氧化应激在AD的发病机制中占据着关键地位，是AD发病的重要早期事件之一。正常生理状态下，机体细胞内的氧化与抗氧化系统处于动态平衡，以维持细胞的正常功能。然而，在AD患者体内，这种平衡被打破，导致活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）如超氧阴离子、羟自由基和过氧化氢等大量产生，而抗氧化防御系统功能相对不足，无法及时清除过多的ROS，从而引发氧化应激。

大量研究表明，Aβ的异常聚集是AD发病的核心事件之一，而氧化应激与Aβ之间存在着密切的相互作用。Aβ可以通过多种途径诱导氧化应激的发生，例如，Aβ能够与细胞膜上的晚期糖基化终末产物受体（receptorforadvancedglycationendproducts，RAGE）结合，激活细胞内的信号通路，促使ROS的产生；Aβ还可以与金属离子（如铜、铁等）结合，通过Fenton反应产生大量的羟自由基，进一步加剧氧化应激。反过来，氧化应激又可以促进Aβ的生成和聚集，形成恶性循环。高水平的氧化应激会导致细胞膜脂质过氧化，破坏细胞膜的完整性和流动性，影响细胞的物质运输和信号传递功能；氧化应激还会使蛋白质发生氧化修饰，导致蛋白质结构和功能异常，影响神经元的正常代谢和生理活动；此外，氧化应激还会损伤DNA，引发基因突变和细胞凋亡，导致神经元的大量丢失，加速AD的病情进展。

氧化应激还参与了AD患者脑内神经炎症反应的激活。在氧化应激的刺激下，脑内的小胶质细胞和星形胶质细胞被激活，释放出多种炎症因子，如肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等，这些炎症因子又会进一步加重氧化应激和神经元损伤，形成炎症与氧化应激的相互促进，共同推动AD的发展。因此，氧化应激在AD的发病和进展过程中起着关键作用，针对氧化应激的干预措施可能为AD的治疗提供新的策略。

1.1.3线粒体铁蛋白研究意义

线粒体铁蛋白（mitochondrialferritin，MtF）是一种主要存在于线粒体内的铁储存蛋白，在维持细胞内铁代谢平衡和线粒体功能方面发挥着至关重要的作用。线粒体是细胞的能量工厂，负责细胞内的能量代谢，而铁是线粒体中许多关键酶（如细胞色素氧化酶、琥珀酸脱氢酶等）的重要组成成分，参与电子传递和氧化磷酸化过程，对维持线粒体的正常功能至关重要。然而，铁具有高度的氧化还原活性，过量的游离铁离子会通过Fenton反应产生大量的ROS，导致线粒体氧化应激损伤，进而影响线粒体的功能。

MtF能够与铁离子结合，将多余的铁离子储存在线粒体内，从而降低线粒体内游离铁离子的浓度，减少ROS的产生，发挥抗氧化作用。研究表明，在多种神经退行性疾病模型中，MtF的表达水平发生改变，且与疾病的严重程度相关。在AD患者的大脑中，线粒体功能障碍和氧化应激异常升高，而MtF的表达水平却显著降低，这提示MtF可能在AD的发病机制中扮演着重要角色。

深入研究MtF