临床华法林、达比加群酯、利伐沙班药物适应症、用法用量及临床应用差异.docVIP

临床华法林、达比加群酯、利伐沙班药物适应症、用法用量及临床应用差异

在心血管系统，抗凝是治疗瓣膜性疾病、房颤、静脉血栓栓塞症（VTE）的重要环节。

70年前，灭鼠药华法林被首次批准用于人体血栓栓塞性疾病。此后，随着达比加群酯、利伐沙班等直接口服抗凝药（DOAC）的问世，心血管抗凝将增添更多治疗选择。尽管同为抗凝药，华法林和DOAC的临床应用存在哪些差异呢？

口服抗凝药分类

?华法林通过抑制维生素K依赖的凝血因子?II、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ羧基化，从而发挥抗凝作用。DOAC包括达比加群酯和利伐沙班等药物，达比加群酯抑制凝血因子IIa，而利伐沙班通过抑制凝血因子Xa而发挥抗凝药效，详见图1。

图?1心内科常用口服抗凝药

适应症

华法林可用于瓣膜性疾病（机械瓣膜置换术后、生物瓣膜置换和/或瓣膜成形术、经导管主动脉瓣置入术）、房颤（瓣膜性房颤、非瓣膜性房颤?NVAF）、VTE、抗磷脂综合征等[1]。

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DOAC在部分瓣膜性疾病（生物瓣膜置换和/或瓣膜成形术、经导管主动脉瓣置入术）的用药证据有限，且DOAC禁用于瓣膜性房颤和抗磷脂综合征。目前，DOAC主要用于NVAF、VTE。与DOAC相比，华法林的临床适应症更广。

用法用量

华法林

华法林用药个体差异大，人体?CYP2C9和VKORC1基因多态性将显著影响华法林的抗凝效果[2]。推荐国内患者服用华法林的起始剂量为?2.5～3mg/d。

但以下人群需减少华法林起始剂量至?1.25～1.5mg/d，包括：①?年龄?≥75?岁；②?肝功能不全；③?基线国际标准化比值（INR）＞?1.3；④?充血性心力衰竭；⑤?恶病质；⑥?出血风险高和合用可增强华法林抗凝效果的药物（如胺碘酮等）。

华法林在人体起效较慢，至少服药?3d才可达到稳定抗凝作用。因此，对于VTE急性期患者，不宜单用华法林进行抗凝，推荐华法林联合肝素（或低分子肝素）进行抗凝治疗，以有效降低人体血栓负荷，改善患者症状。

在华法林和肝素（或低分子肝素）联合抗凝数天后，若测得INR数值接近目标范围（通常为2～3），可考虑停用肝素（或低分子肝素），而单用华法林继续抗凝治疗。

?值得注意的是，华法林与多种药物（胺碘酮等）、食物（绿色蔬菜等）存在相互作用，故服用华法林者应告知医生当前用药及饮食情况，并规律监测?INR数值，以个体化调整华法林用量并达到目标INR。

对于初次服用华法林者，建议每?2～3d监测?1?次?INR，待其稳定并连续至少2次达标后，可逐渐延长监测间隔至5～7d。当INR数值继续保持?2?次或以上稳定者，INR监测频率可调整为每?2周?1?次，视情况可延长至每?4周监测?1?次。对于?INR极为稳定的患者（至少3个月剂量维持不变），可考虑将监测周期延长至每12周?1?次。

此外，服用华法林期间需观察有无鼻部、口腔等部位出血；若有出血表现，应及时就医咨询。

?DOAC

DOAC主要用于NVAF、VTE等疾病，但不同种类的DOAC，其临床适应症略有差异，详见表1。

表?1DOAC的适应症

注：CAD：冠状动脉疾病；PAD：外周动脉疾病；胃肠外抗凝：是指使用肝素（或低分子肝素）

?与华法林相比，DOAC起效快、无需常规监测INR等凝血指标，且很少与其他药物、食物发生相互作用[5]。对于目标适应症患者，DOAC与华法林抗凝疗效相当或更优，且DOAC发生致命性出血（如颅内出血等）的风险更低[6]。

?特效止血药

对于华法林所致出血，可予以患者肌肉或皮下注射维生素?K1注射液进行拮抗。利伐沙班或阿哌沙班所致出血，其特效止血药为?Andexanetalfa。达比加群酯所致出血，其特效止血药为依达赛珠单抗（Idarucizumab）。

特殊人群的抗凝选择

妊娠期

DOAC具有潜在的生殖毒性，故?DOAC?禁用于妊娠期妇女。华法林可能增加胎儿畸形及出血风险，通常不推荐妊娠期妇女使用华法林。对需要接受抗凝治疗的妊娠期妇女（无机械瓣膜置换术史），建议妊娠全程使用普通肝素或低分子肝素[1]。

?哺乳期

达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班均可分泌至乳汁，对于需要进行抗凝治疗的哺乳期妇女，不建议其使用?DOAC。鉴于华法林基本不分泌至母乳中，则需要进行抗凝治疗的哺乳期妇女可考虑服用华法林。

?儿童

对于需接受抗凝治疗的儿童，若年龄为?2～12岁，推荐华法林初始剂量?0.09?mg/kg/d；年龄＞12岁者，初始剂量?0.08mg/kg/d，最大剂量不应超过?3mg[1]。

儿童服用华法林的维持剂量需据其体重、肝功能、心功能和出血风险等予以个体化评估。目前，我国药品监督管理局仅批准利伐沙班用于?VTE抗凝治疗，其他DOAC尚在临床试