慢乙肝病毒耐药的预防与处理2讲课文档.pptVIP

慢乙肝病毒耐药的预防与处理第一页，共32页。

（优选）慢乙肝病毒耐药的预防与处理第二页，共32页。

一、耐药现状第三页，共32页。

抗病毒治疗主要药物普通干扰素IFNα2aIFNα2bIFNα1bPEG-IFNPEG-IFNa2aPEG-IFNa2b核苷(酸)类似物拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定替诺福韦酯(在我国尚未被批准上市)第四页，共32页。

第五页，共32页。

第六页，共32页。

第七页，共32页。

第八页，共32页。

依从性差的问题在全球具有普遍性1.WatcharasakChotiyaputtaetal.JournalofHepatology.2011;54:12–182.JournalofClinicalGastroenterology.28March2012.doi:10.1097/MCG.0b013e31824e159c美国仅一半乙肝患者依从性超过90%一项观察性研究发现，高达43%的患者无法坚持1年的抗病毒治疗第九页，共32页。

第十页，共32页。

二、耐药危害第十一页，共32页。

第十二页，共32页。

第十三页，共32页。

第十四页，共32页。

第十五页，共32页。

第十六页，共32页。

第十七页，共32页。

三、耐药机制第十八页，共32页。

用进化论观点解释HBV耐药株产生的机制1919**高复制率**低保真性**药物作用靶点**药动学屏障**耐药基因屏障**抗病毒效力**耐药通路**复制空间**适应性HBV耐药株第十九页，共32页。

HBV复制特点LocarniniS.MolecularvirologyofhepatitisBvirus[J].SeminarsinLiverDisease,2004(Suppl.1):3-10.第二十页，共32页。

HBV具有高复制率和高突变率

-为耐药株进化提供材料2121ColgroneandJapour.AVR.1999,41:45.Chotiyaputta,W.andA.S.Lok.NatRevGastroenterolHepatol.2009,6:453-62.准种第二十一页，共32页。

HBV原发耐药突变均发生在逆转录酶区22末端蛋白间隔蛋白POL/RTRNaseH1183349(rt1)692(rt344)845a.a.I(G)II(F)ABCDEF_V_LLAQ_YMDDL型核苷类无环磷酸盐类D型环戊烷(烯)类LAM耐药LdT耐药ADV耐药TDF耐药ETV耐药rtL180MrtM204V/IrtM204IrtA181T/VrtN236TrtI169rtT184rtS202rtM250rtM204V/I参加乙型肝炎病毒耐药讨论会专家.中国病毒病杂志.2013,3(1):1-11.？第二十二页，共32页。

抗病毒药物不同作用位点23RobertGish,etal.LancetInfectDis2012;Apr;12(4):341-353.第二十三页，共32页。

高药动学屏障药物减少耐药的发生24生物利用度、药物吸收效率、进入靶细胞效率、磷酸化效率、代谢半衰期24抑制病毒所需的药物浓度CminCmin血药浓度高药动学屏障时间(hr)低药动学屏障Cmin：一次给药后的最小血药浓度第二十四页，共32页。

基因屏障也可影响耐药发生2525USprescribinginformationforEpivir-HBV?,Hepsera?andBaraclude?.

FungSK,etal.Hepatology.2005,42(4suppl1):590A(Abstract1001).

LocarniniS,etal.AntivirTher.2004,9:679-693.

TenneyDJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2004,48:3498-3507.LocarniniS,etal.JHepatology.2006,44:422-31.ETVADV野生型病毒ADV-耐药病毒LAM-耐药病毒LAMLdTLdT-耐药病毒rtM204V/I±rtL180MrtM204IrtN236T+/或rtA181VrtM204V/I±rtL180MrtT184或rtS202或rtM250交叉耐药可消除或降低耐药基因屏障高基因屏障使病毒野生株向突变株的跨越更为困难，三个位点同时突变才能耐药的恩替卡韦使这种跨越更为艰难，耐药发生率更低。第二十五页，共32页。

抗病毒治疗选择性压力