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IL-37对百日咳毒素诱导炎性肌病的抑制作用及分子机制解析

一、引言

1.1研究背景

炎性肌病是一类严重威胁人类健康的自身免疫性疾病，主要包括多发性肌炎、皮肌炎和包涵体肌炎等亚型，以横纹肌非化脓性炎症改变和进行性肌无力为主要特征。炎性肌病不仅会导致患者肌肉功能严重受损，影响日常生活活动，如行走、穿衣、进食等，降低生活质量，还可能累及多个重要脏器，引发肺间质纤维化、心律失常、吞咽困难等严重并发症，甚至危及生命。据统计，炎性肌病的发病率虽相对较低，但呈逐渐上升趋势，且不同年龄段均可发病，给患者及其家庭带来沉重的经济和心理负担。

目前，炎性肌病的病因及发病机制尚未完全明确，一般认为是在遗传易感性的基础上，由环境因素触发异常的免疫反应所致。其中，感染因素被认为与炎性肌病的发病密切相关，百日咳毒素（PTX）作为百日咳鲍特菌产生的一种重要毒力因子，近年来在炎性肌病发病机制的研究中备受关注。PTX是一种由A、B两个亚基组成的蛋白质毒素，B亚基负责与细胞表面受体结合，介导A亚基进入细胞内发挥毒性作用。研究表明，PTX可以通过多种途径干扰机体的免疫调节机制，诱导炎性细胞因子的释放，破坏免疫平衡，进而引发或加重炎性肌病的发生发展。例如，PTX能够激活免疫细胞，促使其分泌白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子，这些细胞因子可以直接损伤肌肉组织，导致肌肉炎症和坏死。

白细胞介素-37（IL-37）作为IL-1家族的重要成员，是一种新型的炎症抑制因子，在多种炎症相关性疾病中发挥着关键的免疫调节作用。IL-37具有5种不同的亚型（IL-37a~e），其中IL-37b被证实具有显著的生物学活性。它能够抑制多种免疫细胞中促炎性细胞因子的产生，如抑制单核细胞、巨噬细胞分泌IL-1β、IL-6、TNF-α等，从而调节固有免疫应答，减轻炎症反应。研究发现，IL-37在结肠炎、关节炎、胰腺炎等炎症性疾病模型中均表现出明显的保护作用，可有效缓解疾病症状，减少组织损伤。

然而，目前关于IL-37在PTX诱导的炎性肌病中的作用及分子机制尚未完全阐明。深入探究IL-37抑制炎性肌病的分子机制，不仅有助于揭示炎性肌病的发病机制，还可能为炎性肌病的治疗提供新的靶点和策略，具有重要的理论和实际意义。

1.2研究目的和意义

本研究旨在深入探究IL-37抑制百日咳毒素诱导的炎性肌病的分子机制。通过建立相关动物模型和细胞实验，系统研究IL-37对炎性肌病发展进程的影响，分析其在调节免疫细胞功能、细胞因子网络以及相关信号通路中的作用，明确IL-37发挥抗炎效应的关键分子靶点和作用环节。

从理论意义来看，本研究将进一步丰富和完善炎性肌病发病机制的理论体系，加深对IL-37在炎症性疾病中免疫调节作用机制的理解。目前，炎性肌病发病机制的研究仍存在诸多未知领域，尤其是关于感染因素与免疫调节失衡之间的复杂关系尚未完全明确。通过本研究，有望揭示PTX诱导炎性肌病的新机制，以及IL-37在其中的关键调节作用，为后续深入研究炎性肌病的发病机制奠定坚实基础。

从实际意义而言，本研究成果可能为炎性肌病的临床治疗提供新的潜在靶点和治疗策略。当前，炎性肌病的治疗主要依赖于糖皮质激素和免疫抑制剂等药物，但这些治疗方法存在较多副作用，且部分患者对治疗反应不佳。若能明确IL-37抑制炎性肌病的分子机制，有望开发出以IL-37为基础的新型生物治疗药物或治疗手段，提高炎性肌病的治疗效果，改善患者预后，减轻患者痛苦和社会经济负担。此外，本研究还可能为其他炎症相关性疾病的治疗提供借鉴和启示，推动整个炎症医学领域的发展。

1.3国内外研究现状

在炎性肌病发病机制的研究方面，国内外学者已取得了一定进展。研究表明，炎性肌病的发病与遗传因素密切相关，多个基因位点被发现与炎性肌病的易感性相关，如人类白细胞抗原（HLA）基因等。环境因素中的感染因素也受到广泛关注，除了百日咳毒素外，柯萨奇病毒、流感病毒等感染与炎性肌病的关联也有研究报道。在免疫因素方面，细胞免疫和体液免疫均参与了炎性肌病的发病过程，促炎症细胞因子如IL-1α、IL-1β、TNF-α等在炎症肌肉组织中高表达，参与炎症反应和肌肉损伤。然而，目前炎性肌病发病机制的研究仍存在许多未解之谜，不同因素之间的相互作用以及具体的信号传导通路尚不完全清楚。

对于百日咳毒素的致病原理，研究发现其具有多种生物学活性，能够影响淋巴细胞循环，作为黏附素促进细菌在呼吸道上皮细胞的附着和感染。在炎性肌病相关研究中，百日咳毒素被用于建立实验性自身免疫性肌炎（EA