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肠道菌群失衡与小鼠恶黑肿瘤：机制、影响及益生菌干预策略

一、引言

1.1研究背景与意义

肠道菌群作为人体微生态系统的重要组成部分，对机体健康起着举足轻重的作用。在正常生理状态下，肠道菌群与宿主形成一种动态平衡的共生关系，参与多种生理过程。它们能够帮助人体消化食物，促进营养物质的吸收，例如双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌可辅助排泄，促进消化吸收并缓和肠道蠕动节律，使粪便顺利排出，还能合成人体必需的B族维生素、维生素K、叶酸等营养物质。同时，肠道菌群在免疫调节方面也发挥关键作用，有益菌占据优势时，可有效避免致病菌入侵，增强机体免疫力，阻挡或抑制致病菌或条件致病菌侵袭肠黏膜产生非特异性免疫效果，作为抗原刺激和促进免疫系统的发育和其功能的成熟，使机体获得对许多致病菌及其毒素的抵抗能力，发挥特异性免疫功效。此外，正常的肠道菌群在抑制肿瘤的发生和发展、减少胆固醇的吸收、降低血液中内毒素的浓度以及抗衰老等方面也具有积极意义，双歧杆菌等有益菌能将亚硝酸胺降解为亚硝酸盐与胺，起到抑癌作用。

然而，当受到饮食、抗生素使用、疾病等多种因素影响时，肠道菌群的平衡状态容易被打破，出现肠道菌群失调。肠道菌群失调与多种疾病的发生发展密切相关，近年来，肠道菌群与恶性肿瘤的关系受到越来越多的关注。研究表明，肠道菌群不但能够维持局部稳态，还能调整机体代谢、炎症和免疫等生理过程，进而影响肿瘤的发生发展。例如，幽门螺旋杆菌（Helicobacterpylori，Hp）感染与胃癌的发生密切相关，通常认为Hp菌株的毒力是导致胃癌发生的主要因素之一。从慢性非萎缩性胃炎进展至胃癌过程中，Hp菌株定植密度下降，胃内其他细菌占据主导地位，菌群多样性降低，导致胃内菌群失调，加速肿瘤的进展。肠道内分节状丝状杆菌可使树突状细胞、巨噬细胞分泌白细胞介素（interleukin，IL）－23，促进辅助性T（helperT，Th）细胞－17的分化及其产物IL－17的生成，Th－17细胞和IL－17在肠道中有较强的促肿瘤作用，还与非小细胞肺癌的发生和发展有关。

黑色素瘤是一种恶性程度极高的肿瘤，其发病率呈逐年上升趋势，严重威胁人类健康。小鼠恶黑肿瘤模型是研究黑色素瘤发病机制和治疗方法的重要工具。目前，关于肠道菌群失衡对小鼠恶黑肿瘤发生率影响的研究相对较少，深入探究两者之间的关系具有重要的理论和实践意义。通过研究肠道菌群失衡与小鼠恶黑肿瘤发生率的关系，有望揭示肿瘤发生的新机制，为黑色素瘤的预防和治疗提供新的靶点和思路。

益生菌作为对宿主有益的活性微生物，能够调节肠道菌群平衡，改善肠道微生态环境。已有研究表明，益生菌在肿瘤治疗中具有一定的积极作用，它能够改善由于化疗药物引发的肠道菌群失衡的情况，减轻化疗产生的毒副作用，提高患者的免疫力。某些益生菌含有特定类型的细菌和代谢物可以影响某些癌细胞的增殖，并能增加一些患者对放化疗效果的敏感程度。因此，探讨益生菌对小鼠恶黑肿瘤发生的抑制作用，为开发新的肿瘤防治策略提供实验依据，具有潜在的应用价值。通过本研究，期望能为肿瘤的防治提供新的理论依据和方法，改善肿瘤患者的预后，提高其生活质量。

1.2国内外研究现状

近年来，肠道菌群与肿瘤关系的研究已成为国内外生命科学领域的热门话题，取得了一系列显著成果。在国外，多项研究聚焦于肠道菌群对肿瘤发生发展的直接影响。如美国的一项研究通过对大量结直肠癌患者的肠道菌群分析，发现具核梭杆菌在肿瘤组织中高度富集，其可通过与上皮细胞上的E-黏蛋白结合激活WNT信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和炎症反应，还能选择性趋化髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞，促进肿瘤血管生成，并抑制CD8+T细胞活性，营造出有利于肿瘤生长的促炎微环境。另有研究表明，肠道内分节状丝状杆菌可促使树突状细胞、巨噬细胞分泌白细胞介素-23，进而促进辅助性T细胞-17的分化及其产物白细胞介素-17的生成，这些物质在肠道及非小细胞肺癌中都表现出较强的促肿瘤作用。在黑色素瘤研究方面，国外团队通过动物实验发现，肠道菌群的某些代谢产物能够影响肿瘤微环境中的免疫细胞活性，间接影响黑色素瘤的生长和转移。

国内研究也在该领域不断深入，取得了独特的研究成果。上海交通大学医学院附属仁济医院房静远教授团队在肠道菌群调控结直肠癌机制研究方面取得重要进展。团队发现肠道菌群可与宿主形成免疫-微生物代谢轴，影响宿主尿素循环代谢途径，进而调节宿主免疫代谢与功能，驱动结直肠癌的发生，为干预结直肠腺瘤-腺癌进程，提供潜在的诊断、预警及治疗靶点。还诠释了阿托伐他汀通过抑制宿主色氨酸分解代谢，增加肠腔内的色氨酸，从而使部分依靠利用肠腔色氨酸的罗伊氏乳杆菌丰度升高，该菌利用自身的ArAT酶分解色氨酸产生吲哚