药物合成设计逆合成分析.pptVIP

例39：逆合成分析合成：第62页，共94页，星期日，2025年，2月5日例40：逆合成分析合成：a法：B法：第63页，共94页，星期日，2025年，2月5日例41：逆合成分析合成：第64页，共94页，星期日，2025年，2月5日9.4.2.41,4-二官能团化合物1,4-二官能团化合物包括γ-羟基羰基化合物、1,4-二羰基化合物等。下面举例说明此类化合物的逆合成方法。1．1,4-二羰基化合物切断后得到A、B两个合成元，A属于正常的亲核性合成元，它的合成等效剂是含α-氢的醛或酮，而B却是一个不合逻辑的反常的亲电合成元。然而，这种反常的合成元确能找到相应的合成等效剂——α-卤代羰基化合物（α-卤代酮、酸、酯），因为在卤原子和羰基的共同作用下α-碳带了部分正电荷，使之成为好的亲电试剂。然而必须指出，α-卤代酮（酸、酯）的α-氢的酸性也较大，因而它也是好的亲核试剂。因此在1,4-二羰基化合物的合成时，使用活泼性比α-卤代酮（酸、酯）更大的亲核试剂来控制反应的取向是至关重要的。第65页，共94页，星期日，2025年，2月5日例42：逆合成分析合成：第66页，共94页，星期日，2025年，2月5日9.3.5链分支处优先拆开目标分子中支化度较高的部位，常常是由一些碳－碳成键反应造成的。优先拆开目标分子中支化度较高部位的碳链，有助于快速简捷地简化目标分子。例13：逆合成分析在a和b处拆开，均最靠近官能团，但a处最靠近支化度较高的部位，故选择a处拆开。第30页，共94页，星期日，2025年，2月5日TM13合成：第31页，共94页，星期日，2025年，2月5日合成：例14：逆合成分析第32页，共94页，星期日，2025年，2月5日?合成：9.3.6分子对称性的利用有些目标分子包含或隐含着对称结构，恰当地利用这种结构上的对称性可以使合成路线大为简化。例15：逆合成分析：第33页，共94页，星期日，2025年，2月5日合成：例16：逆合成分析此分子表面上并无对称性，但是经适当的结构变换或回推就可以找到分子的对称性，即目标分子存在潜在的分子对称性。第34页，共94页，星期日，2025年，2月5日合成：例17：逆合成分析武兹反应第35页，共94页，星期日，2025年，2月5日9.4几种重要化合物的合成路线设计9.4.1单官能团化合物将目标分子通过结构变换的逆合成分析，变换为结构较为简单的合成前体，必须将目标分子的结构进行适当的拆开——分子的拆开，也就是将目标分子中的某些化学键进行切断。根据拆开的化学键的相对位置，单官能团化合物的切断可分为：α-切断、β-切断和γ–切断等数种方式：第36页，共94页，星期日，2025年，2月5日合成：例18：逆合成分析9.4.1.1醇的合成路线设计合成醇最常用、最有效的方法是利用格氏试剂和羰基化合物的反应，但切断的方式要视目标分子的结构而定。第37页，共94页，星期日，2025年，2月5日?合成：例19：逆合成分析第38页，共94页，星期日，2025年，2月5日?合成：例20：逆合成分析TM20第39页，共94页，星期日，2025年，2月5日??合成：例21：逆合成分析第40页，共94页，星期日，2025年，2月5日9.4.1.2胺的切断及合成路线设计合成胺最常用的方法是用卤代烃与氨作用，但这一反应最大的缺点是产物为混合物，不利于高产率的有机合成要求。所以，通常用还原腈、硝基化合物来制备伯胺，用伯胺与酰卤、醛或酮反应然后再还原制备仲胺和叔胺。合成：例22：逆合成分析第41页，共94页，星期日，2025年，2月5日合成：例23：逆合成分析第42页，共94页，星期日，2025年，2月5日合成：例24：逆合成分析在a方案中，要保证格氏试剂对α，β-不饱和酮的1,4-加成，需用亚铜盐催化；在b方案中巧妙利用了α，β-不饱和酮在还原氨化反应中酮基的氨化与烯键催化氢化的同步性，使合成路线大为简化。第43页，共94页，星期日，2025年，2月5日9.4.1.3羧酸的合成羧酸也是一类重要的有机物，有了羧酸，羧酸衍生物就很容易制备。羧酸的合成除了先回推到醇再切断的路线外，还有两种方法可利用：一种是利用格氏试剂与二氧化碳反应制备羧酸，另一种是利用丙二酸二乙酯与卤代烃反应制备羧酸。例25：逆合成分析第44页，共94页，星期日，2025年，2月5日TM.25合成：9.4.2