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基因毒性杂质培训.01.15

哪些化合物是基因毒性杂质欧盟公布的警示构造《Developmentofstructurealertsfortheinvivomicronucleusassayinrodents》。或进入TheCarcinogenicPotencyDatabase(CPDB)，里面有1547种致癌物质的列表，构造式，CAS号，作用部位，TTC值等一系列信息。Ashby等人总结出来18种警示构造的模型，并将这些构造特性整合到一种“超级致癌物”虚拟分子构造中

哪些化合物是基因毒性杂质—警示构造

我们产品杂质中波及的警示构造

D-（+）-樟脑磺酸乙酯（硫酸莨菪碱）：硫酸二甲酯（盐酸格拉司琼起始原料1-甲基吲唑-3-羧酸，硫酸莨菪碱起始原料苯乙酸甲酯）：三氟甲磺酸乙酯（醋酸阿比特龙）:对甲苯磺酸季戊酯（布洛芬）：例子甲磺酸异丙酯（甲磺酸伊马替尼）：

最早提到基因毒杂质的缺陷信

硫酸莨菪碱中也许具有的基因毒性杂质

硫酸莨菪碱台湾官方缺陷信1/3（.3）

硫酸莨菪碱丹麦官方缺陷信（.12）

硫酸莨菪碱台湾官方缺陷信3/3（.1）

硫酸莨菪碱的合成路线

硫酸莨菪碱中具有构造警示的杂质

D-（+）-樟脑磺酸酯的产生

D-（+）-樟脑磺酸+乙醇D-（+）-樟脑磺酸乙酯

硫酸莨菪碱起始原料托品醇中也许具有的基因毒性杂质

硫酸莨菪碱起始原料苯乙酸甲酯中也许具有的基因毒性杂质也许生成硫酸二甲酯！

硫酸阿托品中也许具有的基因毒性杂质

硫酸阿托品台湾缺陷信1/1（.1）

硫酸阿托品起始原料的合成路线

硫酸阿托品的合成路线

甲溴后马托品中也许具有的基因毒性杂质

甲溴后马托品台湾缺陷信1/2（.3）

甲溴后马托品台湾缺陷信2/2（.7）

甲溴后马托品美国FDA缺陷信3/3（.4）

甲溴后马托品起始原料扁桃酸的合成路线

甲溴后马托品起始原料托品醇的合成路线见前述！

甲溴后马托品的合成路线除溴甲烷外，尚有试剂乙酰氯、二氯亚砜及中间体乙酰扁桃酰氯具有警示构造！

溴甲烷程度计算TheCarcinogenicPotencyDatabase(CPDB)致癌物数据库公布的1547种致癌物质中有溴甲烷：

醋酸阿比特龙中也许具有的基因毒性杂质

醋酸阿比特龙加拿大缺陷信1/1（.5）

Continued!

醋酸阿比特龙起始原料合成工艺3-吡啶硼酸合成工艺：

醋酸阿比特龙合成工艺三氟甲磺酸酐与乙醇反应生成三氟甲磺酸乙酯！Mesityloxideisaby-productwhichisoriginatedfromthealdolcondensationofacetonetogivediacetonealcohol丙酮缩合成二丙酮醇，二丙酮醇脱水生成异亚丙基丙酮（2ppm)：

甲磺酸伊马替尼中也许具有的基因毒性杂质

甲磺酸伊马替尼起始原料合成工艺伊马酸：伊马胺：

甲磺酸伊马替尼合成工艺

米力农中也许具有的基因毒性杂质

米力农起始原料合成工艺米力农起始原料有4-甲基吡啶、乙酰氯、原甲酸三乙酯以及氰乙酰胺，目前没有这几种起始原料的合成工艺。

米力农合成工艺α,β-不饱和酮，属于迈克尔加成反应受体

氟马西尼中也许具有的基因毒性杂质

氟马西尼起始原料5-氟靛红合成工艺构造警示：水合氯醛与4-氟苯胺

氟马西尼起始原料肌氨酸合成工艺氯乙酸与甲胺和氢氧化钠反应生成肌氨酸钠，肌氨酸钠酸化生成肌氨酸：

氟马西尼起始原料异氰乙酸乙酯合成工艺甘氨酸乙酯盐酸盐

氟马西尼合成工艺

氟马西尼中N,N-二甲苯胺基因毒性

盐酸格拉司琼中也许具有的基因毒性杂质

Granisetron起始原料1-甲基吲唑-3-羧酸中也许具有的基因毒性杂质

Granisetron起始原料氮杂壬胺也许具有的基因毒性杂质

盐酸格拉司琼中也许具有的基因毒性杂质

盐酸格拉司琼欧洲药物质量管理局(EDQM)?缺陷信

磷酸氟达拉滨中也许具有的基因毒性杂质

Fludarabine起始原料合成工艺

磷酸氟达拉滨合成工艺氯苄

氯苄的毒性资料TheCarcinogenicPotencyDatabase(CPDB)致癌物数据库公布的1547种致癌物质中有氯苄：

托拉塞米中也许具有的基因毒性杂质

托拉塞米起始原料合成工艺1.4-羟基吡啶：2.间甲苯胺：3.异氰酸异丙酯：RNH2?+COCl2?→RN=C=O+2HCl(R=?alkyl,?aryl)COCl2(光气)很轻易水解：COCl2+H2O=2HCl+CO2异丙胺：

托拉塞米的合成路线

托拉塞米中具有警示构造的杂质处理过程中用到了乙醇，也许发生酯化反应生成硫酸乙酯！

文献中提到的基因毒性杂质

杂质的毒性

布洛芬中也许具有的基因毒性杂质

布洛芬起始原料合成路线1.