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第十二章药物的变质反应

和生物转化药学教研室敬美莲

0102030405药物的水解反应（掌握）药物的自动氧化反应（掌握）药物的其他变质反应（熟悉）药物的生物转化与药物活性（熟悉）生物转化的类型（了解）本章内容与目标

水解反应药物变质反应的类型：氧化反应CO2对药物质量的影响第一节药物的化学稳定性物的水解过程盐类药物的水解：强酸弱碱盐或者强碱弱酸盐，且水解生成的弱碱或弱酸在水中的溶解度小。H2N—SO2—N—NNNa一、药物的水解反应

类型：无机酸酯—如三硝酸甘油酯有机酸酯—如阿司匹林内酯—毛果芸香碱条件与产物：OH一水解速度快而完全.产物—羧酸+醇或酚2、酯类药物的水解

（3）反应原理RCOOR/+H2ORCO—OR’C+-OR‘OHRR—C—O—+HOR’OH—OOOH—OH

3、酰胺类药物的水解（1）产物:羧酸+氨（NH3）或胺（—NH—）（2）代表药物：巴比妥类、青霉素类等（3）反应原理：与酯类药物的水解反应过程相似。R—C—NHR/+H2ORCOOH+R/NH2OOH—

键的类型：苷键（药物中具有糖基）01产物：苷元+糖02代表药物：链霉素、地高辛等03水解条件：H+044、苷类药物的水解

硫酸链霉素

5、其他类药物的水解STEP5STEP4STEP3STEP2STEP1酰肼基：如异烟肼—C—NH—NH2磺酰脲基：甲苯磺丁脲活泼卤素：环磷酰胺肟类结构：碘解磷定O

（二）影响药物水解的结构因素对药物的水解起决定作用，是药物水解的内因。1、电子效应：主要取决于羰基碳的电子云密度。药物中的取代基吸电子基密度降低水解速度？供电子基密度增加水解速度？

思考题为什么酯类药物的水解速度比相应的酰胺类药物的水解速度要快一些？

1离去酸的酸性越强，越易水解2常见离去酸的酸性强弱顺序:3HXRCOOHArOHH2NCONH2H2NNH2NH34所以，常见的R—CO—A的水解速度：酰卤酸酐酚酯酰脲酰肼酰胺2、离去酸的酸性

相对应的结构：R—C—XR—C—O—C—R/R—C—NH—C—NH2R—CO—NH—NH2RCO—NH2OOOR—C—O—OR—C—O—R/OOO

3、邻助作用加速水解酰基的邻近位置有亲核基团（OH-以及coo-），进攻羰基的碳原子，引起分子内催化，使水解速度加快。如：

青霉素

4、空间位阻的掩蔽作用使水解速度减慢在酯类、酰胺类等药物的羰基两侧具有较大的取代基，产生较强的空间位阻效应，减慢水解速度。如：NHCOCH2N(C2H5)2CH3CH3HCl盐酸利多卡因

措施—防水以避免药物的水解。制成固体制剂溶液剂要采取防止水解的措施注射剂尽量考虑制成粉针剂水分的影响：必要条件（三）影响药物水解的外界因素

溶液酸碱性的影响：01一般而言：酯类和酰胺类药物在碱性条件下水解完全，所以，PH越大，水解速度越快。而苷类药物在酸性条件下水解较快。02措施—调制合适的PH值，使水解速度最慢。03

01阿仑纽斯定律：温度每升高10℃，反应速度增加2~4倍。温度升高，水解速度加快。03生产、储存时控制温度：特别是注射剂在灭菌时要控制合适的灭菌温度和时间。02措施：3、温度的影响

STEP01STEP02Cu2+、Fe3+、Zn2+等重金属促使药物水解速度加快。措施：加入掩蔽剂——EDTA-2Na4、重金属离子的影响

药物的氧化反应化学氧化反应贮存过程自动氧化反应分析、制备过程二、药物的自动氧化反应

（一）药物的自动氧化过程键的断裂形式：（1）均裂自动氧化：(2)异裂自动氧化：O—HN—HC—HC·+H·H++O2-H++N3-

（二）具有自动氧化的官能团碳碳双键：代表药物—VitA

在苯环上引入吸电子基（—COOH，—N02），自动氧化速度减慢。03在苯环上引入供电子基（—CH3，—NH2），更易发生自动氧化。02含有酚羟基的药物均易被氧化，数目越多，越易被氧化。在碱性条件下，更易被氧化，生产有色的醌类化合物。012、酚羟基

苯酚与对羟基苯甲酸比较OOHABCHOCOH

01含有酚羟基的药物有：02苯酚（外用消毒药）03肾上腺素（αβ—R激动药）04水杨酸钠05对氨基水杨酸钠（抗结核杆菌药）06盐酸吗啡（镇痛药）、维生素E代表药物

维生素E结构式

STEP03STEP01STEP02含有芳伯氨基的药物容易被氧化成有色的醌类化合物、偶氮化合物等。代表药物：盐酸普鲁卡因（结构）磺胺类药物3、芳伯氨基

盐酸普鲁卡因

代表药物：—SH比酚羟基或者醇羟基更加容