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解析抗病毒信号通路的全新调控机制：从分子互作到临床应用的探索

一、引言

1.1研究背景与意义

病毒感染性疾病严重威胁人类健康与全球公共卫生安全，从历史上的西班牙流感大流行，到近年来的甲型H1N1流感、埃博拉病毒疫情、中东呼吸综合征（MERS），以及影响深远的新型冠状病毒肺炎（COVID-19），这些病毒感染事件不仅造成大量人员发病与死亡，还对社会经济、人们生活等各方面产生巨大冲击。在机体抵御病毒入侵的免疫防御体系中，抗病毒信号通路起着至关重要的作用，堪称免疫系统的“指挥中枢”。

天然免疫作为机体抵御病原体入侵的第一道防线，能迅速识别病毒并启动免疫应答。模式识别受体（PRRs）在其中扮演关键角色，如Toll样受体（TLRs）、维甲酸诱导基因I（RIG-I）样受体（RLRs）等。当病毒入侵细胞，这些受体可识别病毒的核酸、蛋白等病原体相关分子模式（PAMPs），进而激活下游的抗病毒信号通路。以RIG-I样受体信号通路为例，RIG-I或黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）识别病毒RNA后，通过线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）招募肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAFs）等，激活核因子κB（NF-κB）和干扰素调节因子（IRFs），诱导I型干扰素（IFN-I）和促炎细胞因子的产生。I型干扰素可与细胞表面受体结合，激活JAK-STAT信号通路，促使细胞产生多种抗病毒蛋白，如蛋白激酶R（PKR）、2-5-寡腺苷酸合成酶（OAS）等，抑制病毒复制与扩散。适应性免疫则具有更强的特异性，T细胞和B细胞在抗病毒过程中发挥重要作用。T细胞可直接杀伤被病毒感染的细胞，B细胞产生的抗体能中和病毒，而这些适应性免疫反应的启动与调控，也依赖于抗病毒信号通路传递的初始信号，与天然免疫紧密协作，共同对抗病毒感染。

然而，目前对于抗病毒信号通路的调控机制，仍存在诸多未知。一方面，病毒在长期进化过程中，演化出多种逃逸宿主免疫防御的策略，如通过病毒蛋白与宿主抗病毒信号通路关键蛋白相互作用，阻断信号传导，导致机体免疫应答无法正常启动或强度不足，使得病毒得以在体内持续感染与复制。丙型肝炎病毒（HCV）的核心蛋白与MAVS结合，抑制MAVS聚集和信号传递，致使IFN-I产生减少，帮助病毒逃避免疫监视。另一方面，宿主自身免疫系统的平衡至关重要，抗病毒信号通路的过度激活，可能引发炎症风暴等免疫病理反应，对机体造成严重损伤，在新冠病毒感染引发的重症病例中，就观察到免疫系统过度激活导致的多器官功能障碍。因此，深入探究抗病毒信号通路的调控新机制，具有极为重要的意义。

从理论层面而言，有助于深化对机体免疫防御机制的理解，完善免疫学理论体系，为进一步研究病毒与宿主相互作用提供坚实基础。从应用角度来看，能够为抗病毒药物研发开辟新思路、提供新靶点。通过精准调控抗病毒信号通路，增强机体抗病毒能力，或阻断病毒免疫逃逸途径，有望开发出更有效的抗病毒药物，提高治疗效果，降低病毒感染性疾病的发病率与死亡率，为全球公共卫生事业做出重要贡献，具有显著的社会效益和经济效益。

1.2抗病毒信号通路概述

在机体抵御病毒入侵的免疫防御体系中，存在着多条重要的抗病毒信号通路，它们相互协作、精细调控，共同构成了复杂而高效的免疫网络。其中，RIG-I样受体（RLRs）信号通路、cGAS-STING信号通路以及JAK-STAT信号通路在抗病毒过程中发挥着关键作用，它们各自有着独特的识别机制、信号传递方式以及生物学功能。

RIG-I样受体（RLRs）信号通路在识别病毒RNA并启动抗病毒免疫反应中扮演着关键角色。RLRs家族主要成员包括维甲酸诱导基因I（RIG-I）、黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）和实验室遗传学与生理学2（LGP2）。RIG-I和MDA5均为细胞质内的RNA解旋酶，属于固有免疫的模式识别受体。RIG-I主要识别含有5-三磷酸基团的单链RNA（ssRNA）以及短双链RNA（dsRNA），这些RNA通常是病毒复制过程中产生的中间体。当RIG-I识别到病毒RNA后，其N端的两个串联半胱天冬酶活化募集结构域（CARD）会发生构象变化，从而与线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）的CARD结构域相互作用。MDA5则主要识别长链dsRNA，在识别病毒RNA后同样通过MAVS传递信号。MAVS是RLRs信号通路中的关键接头蛋白，定位于线粒体、过氧化物酶体等膜结构上。一旦与RIG-I或MDA5结合，MAVS会发生聚集，形成朊蛋白样聚集体，招募下游的肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAFs）家族成员，如TRAF2、TRAF3