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解析乳腺癌中WWOX基因杂合性缺失与蛋白表达关联及临床意义

一、引言

1.1研究背景与意义

乳腺癌作为全球范围内女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着女性的生命健康与生活质量。近年来，其发病率呈持续上升趋势，据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据显示，乳腺癌新发病例高达226万例，取代肺癌成为全球发病率最高的癌症，约占所有女性癌症病例的24.2%。在中国，乳腺癌同样是女性健康的重大挑战，2020年中国女性乳腺癌新发病例约为42万例，占女性新增癌症病例的19.9%，城市地区发病率高于农村，发病年龄集中在45-55岁，较西方女性发病年龄早10-15年。尽管乳腺癌的诊断与治疗手段不断进步，如手术治疗的精细化、放化疗方案的优化以及靶向治疗和内分泌治疗的发展等，使得早期乳腺癌患者的5年生存率有所提高，但晚期乳腺癌患者的预后仍然较差，且乳腺癌的复发和转移问题依然严峻，给患者及其家庭带来了沉重的身心负担与经济压力。

深入探究乳腺癌的发病机制对于开发更有效的诊断方法、治疗策略以及改善患者预后至关重要。乳腺癌的发生发展是一个涉及多基因、多步骤以及多种信号通路异常的复杂过程，遗传因素在其中扮演着关键角色。虽然目前已经明确了一些与乳腺癌相关的基因，如BRCA1、BRCA2等，这些基因的突变显著增加了乳腺癌的发病风险，但它们仅能解释部分乳腺癌的发生，仍有大量乳腺癌的遗传病因尚未完全明确。因此，寻找新的乳腺癌相关基因，深入研究其在乳腺癌发生发展中的作用机制，具有重要的科学意义与临床价值。

WWOX基因（含氧化还原酶WW结构域基因，wwdomaincontamingoxidoreductase）作为近年来备受关注的潜在抑癌基因，位于人类普通的染色体脆性位点，包含FRA16D上的(16q23.3-q24.1)区域。越来越多的研究表明，WWOX基因在多种恶性肿瘤，包括胃肠道癌、卵巢癌以及乳腺癌等中，均呈现出表达减弱或缺失的趋势。在乳腺癌中，WWOX基因可能通过多种途径参与肿瘤的发生发展过程。一方面，WWOX基因的杂合性缺失（LOH）可能导致其功能丧失，无法正常发挥对细胞增殖、凋亡、侵袭和转移等生物学过程的调控作用，进而促进乳腺癌的发生和进展。另一方面，WWOX蛋白表达的降低或缺失，可能影响其与其他相关蛋白的相互作用，干扰细胞内正常的信号传导通路，如PI3K/AKT、MAPK等信号通路，这些信号通路的异常激活与乳腺癌的发生发展密切相关。此外，WWOX基因还可能通过影响肿瘤微环境，如调节肿瘤细胞与周围基质细胞的相互作用、血管生成等，间接影响乳腺癌的生物学行为。

对WWOX基因在乳腺癌中的研究，有助于揭示乳腺癌的发病机制，为乳腺癌的早期诊断提供新的分子标志物。通过检测WWOX基因的杂合性缺失情况以及蛋白表达水平，有望实现对乳腺癌高危人群的精准筛查和早期诊断，提高患者的治愈率和生存率。深入了解WWOX基因的作用机制，还能够为乳腺癌的治疗提供新的靶点和治疗策略。针对WWOX基因及其相关信号通路开发特异性的靶向药物，或者通过基因治疗等手段恢复WWOX基因的功能，可能为乳腺癌患者带来更有效的治疗方案，改善患者的预后和生活质量。因此，研究乳腺癌中WWOX基因的杂合性缺失及其蛋白表达具有重要的理论意义和临床应用价值，有望为乳腺癌的防治开辟新的道路。

1.2研究目的与问题提出

本研究旨在通过对乳腺癌组织和癌旁组织的检测，明确WWOX基因在乳腺癌中的杂合性缺失（LOH）情况以及WWOX蛋白的表达水平。运用PCR-聚丙烯酰胺凝胶电泳-银染法，精确检测WWOX基因在D16S504、D16S3029和D16S3096三个微卫星位点的LOH状况，从基因层面揭示WWOX基因在乳腺癌发生发展中的变化。借助免疫组化方法，直观观察WWOX蛋白在乳腺癌组织和癌旁组织中的表达差异，深入了解其在乳腺癌细胞中的功能状态。

深入探讨WWOX基因的LOH及WWOX蛋白表达与乳腺癌各临床病理参数之间的关系是研究重点。通过对患者年龄、肿块大小、淋巴结转移情况、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）以及人表皮生长因子受体2（CerbB-2）等临床病理参数的详细分析，明确WWOX基因和蛋白表达变化在不同乳腺癌亚型和临床特征中的规律。例如，研究淋巴结有转移的患者中，WWOX基因LOH率是否显著升高；分析ER阴性的患者，WWOX蛋白表达缺失率是否更高。这些研究将有助于揭示WWOX基因和蛋白在乳腺癌发生、发展及其演变过程中的重要作用机制。

本研究期望为乳腺癌的早期诊断、预后评估和治疗提