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探究AMPA受体在亚慢性染铝致大鼠学习记忆损伤中的关键作用与机制

一、引言

1.1研究背景

1.1.1铝暴露的现状及危害

铝是地壳中含量最为丰富的金属元素，广泛存在于自然环境中，在人们的日常生活、工业生产、医药及食品加工等领域有着极为广泛的应用。在日常生活中，铝制品如炊具、餐具等与人们的饮食密切相关；在工业生产中，铝被大量用于建筑、航空航天、电子等行业；在医药领域，含铝药物如抗酸药、含铝缓冲剂等也会导致人体摄入铝；在食品加工过程中，含铝添加剂如硫酸铝钾、硫酸铝铵等被用于改善食品的质地和口感，像油条制作中常用的明矾就是一种含铝添加剂。这些应用使得人类不可避免地通过多种途径接触到铝，如饮食摄入、呼吸吸入以及皮肤接触等，其中饮食摄入是人体铝暴露的主要途径。

研究表明，人体摄入过量的铝后，铝会在体内蓄积，进而对多个系统和器官造成损害。对神经系统而言，铝的蓄积会导致神经细胞的形态和功能发生改变。靳翠红等学者通过对断乳大鼠进行亚慢性铝染毒实验，发现随着染铝剂量的增加，大鼠的学习记忆能力显著下降，具体表现为跳台试验中潜伏期缩短、错误次数增加。雏鸡腹腔注射氯化铝后，大脑神经细胞出现肿胀、萎缩乃至坏死及核固缩等现象，同时伴有精神萎靡、反应迟钝、嗜睡等神经抑制症状。杨艳旭通过电镜观察染铝大鼠大脑皮层神经细胞，发现微丝微管排列紊乱、突触结构异常、神经纤维脱髓鞘，细胞的膜性结构出现局部皱褶、破裂、甚至大面积溶解、消失。在对体外培养的染铝人胚大脑神经细胞进行研究时发现，铝可抑制大脑神经细胞的分化和成熟，且存在剂量-效应关系。这些研究充分说明铝对神经系统的损害是多方面的，不仅影响神经细胞的正常发育和形态结构，还对神经细胞之间的信号传递和突触可塑性产生不良影响，最终导致学习记忆等认知功能障碍。

除了神经系统，铝对骨骼系统也有不良影响，可能引发软骨病、骨质疏松症等疾病。对造血系统，铝会干扰铁的代谢，从而导致贫血。对免疫系统，铝会降低机体的免疫功能，使人体更容易受到病原体的侵袭。铝的危害涉及多个生理系统，对人体健康构成了严重威胁。随着环境中铝含量的不断增加以及人们生活方式的改变，亚慢性铝暴露的风险日益增加，研究亚慢性铝暴露对神经系统尤其是学习记忆功能的损害机制，寻找有效的干预措施，已成为当前公共卫生和神经科学领域的研究热点之一。

1.1.2AMPA受体的概述

α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPA受体），作为离子型谷氨酸受体中重要的一类亚型，在中枢神经系统内主要介导快速的兴奋性突触传递，在中枢神经系统的信号传导、神经发育以及突触可塑性等方面发挥着至关重要的作用。

AMPA受体由GluR1-4（GluRA-D）四个不同亚基组成四聚体，其合成起始于粗面内质网，各亚基在粗面内质网上合成后，进一步组装成四聚体结构。在成年海马中，AMPA受体主要由GluR1和GluR2或GluR2和GluR3组成的异二聚体构成。每个亚基都包含一个大的N端、三个跨膜区域、一个形成孔的发夹结构以及一个位于胞质侧的C端。虽然各亚基的胞外结构和跨膜区相似，但它们的胞质侧C端却有所不同，GluR1、GluR4和罕见的GluR2L具有较长的C端，而常见的GluR2、GluR3和罕见的GluR4c则具有较短的C端，这些亚基通过C端与其他胞内蛋白质相互作用，对AMPA受体的功能调节起着重要作用。

在中枢神经系统中，AMPA受体主要分布在大脑中，尤其是海马、皮质等与学习记忆密切相关的脑区。原位杂交和免疫细胞化学实验清晰地表明了AMPA受体在这些脑区的广泛分布。在突触可塑性方面，AMPA受体发挥着关键作用。长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）是突触可塑性的重要表现形式，也是学习记忆的细胞学基础。AMPA受体在突触后膜上的动态表达与LTP、LTD的发生和维持紧密相关，其数量和功能的变化直接影响着突触传递效能和神经元之间的信息传递。当AMPA受体的数量增加或功能增强时，突触传递效能增强，有利于LTP的诱导和维持，从而促进学习记忆过程；反之，当AMPA受体的数量减少或功能受损时，突触传递效能降低，可能导致LTD的发生，进而影响学习记忆能力。

大量的研究已经证实，AMPA受体功能或调控的异常与多种神经和精神疾病密切相关，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病、癫痫、精神分裂症等。在阿尔茨海默病中，AMPA受体数量和功能的异常变化被认为是导致突触可塑性异常和学习记忆缺陷的重要原因之一。张勇课题组通过对AD模型小鼠的研究发现，AMPA受体动态变化异常在5xFAD小鼠学习缺陷中起着重要作用，具体表现为初级感觉皮层中一群特定神经元树突棘表