诺如病毒及其疫苗的研究进展.pdfVIP

诺如病毒及其疫苗的研究进展

【摘要】诺如病毒是引起急性胃肠炎的主要病原体之一，具有高度传染性和快速

传播能力，可导致严重的公共卫生问题，造成较大的疾病负担。由于诺如病毒基

因型多样、变异速度快、缺乏标准化动物模型、对机制认识不足等多种因素，导

致疫苗研发进展缓慢，尚未有疫苗获批使用。现从诺如病毒的病原学特征、致病

特点、流行病学特征和疫苗研发等方面对诺如病毒的研究进展进行综述，为有效

做好疫情防控提供依据。

【关键词】诺罗病毒；疫苗；基因；急性胃肠炎

诺如病毒能够导致全球范围内急性胃肠炎散发或暴发性流行，病程通常较短，

多呈自限性，主要临床症状为腹泻和呕吐，症状严重程度差异大，少数可致重症

甚至死亡［１］。据统计，每年约有６．８５亿人次感染诺如病毒，造成约２０

万人死亡，在全球造成的医疗费用和经济损失达６００亿美元［２］。近年来，

由诺如病毒感染引起的暴发疫情时有发生，涉及学校、邮轮等场所，部分疫情波

及数百人［３］，使其成为受到关注的公共卫生问题。现对诺如病毒感染的病原

学特征、致病特点、流行病学特征、疫苗研发等进展进行综述。

一、病原学特征

诺如病毒属于杯状病毒科，是一种单股正链ＲＮＡ病毒，全长为７．５～

７．７ｋｂ，粒子直径为２７～４０ｎｍ，外观呈球形，表面无包膜结构，由９

０个二聚体构成具备高度对称性二十面体结构［４］。它的基因组包含３个开放

阅读框（ｏｐｅｎｒｅａｄｉｎｇｆｒａｍｅ，ＯＲＦ），ＯＲＦ１负责编

码一种聚蛋白，翻译后裂解为７种参与病毒复制的非结构蛋白；ＯＲＦ２编码主

要结构蛋白（ｍａｊｏｒｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｐｒｏｔｅｉｎ，ＶＰ１），

由壳结构域（ｓｈｅｌｌ，Ｓ）和突出（ｐｒｏｔｒｕｄｉｎｇ，Ｐ）结构域构

成，Ｐ结构域又细分为Ｐ１和Ｐ２两个亚结构域，Ｓ结构域构建内部二十面体壳，

维持病毒粒子形态和稳定性，而Ｐ结构域形成二聚体突起，稳定诺如病毒衣壳并

识别细胞表面聚糖作为附着因子和受体；ＯＲＦ３编码次要结构蛋白（ｍｉｎｏ

ｒｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｐｒｏｔｅｉｎ，ＶＰ２）［５］。

基于ＶＰ１氨基酸序列的多样性，诺如病毒可分为１０个明确分类的基因组

（ＧⅠ至ＧⅩ）以及２个新暂定的基因组ＧＮＡ１和ＧＮＡ２；根据ＲＮＡ依赖

的ＲＮＡ聚合酶区域核苷酸的多样性，可分为６０种确定Ｐ型和１６种新暂定基

因型［６］。ＧⅠ、ＧⅡ、ＧⅣ、ＧⅧ和ＧⅨ基因组均具备对人类的致病能力［７］，

其中导致人类感染性腹泻的主要基因组为ＧⅠ和ＧⅡ。每２～３年诺如病毒即出

现新型病毒株，并引起全球流行，而占主导地位的ＧⅡ．４病毒株是各年龄层急

性肠胃炎的主要病因［８］。

二、致病特点

诺如病毒感染剂量低，通常只需要１０～１００个病毒粒子就可致病，潜伏

期一般为１２～４８ｈ，在发病后的２～５ｄ内，排毒量达到高峰，并可持续大

约２～３周的时间［１］。由于诺如病毒体外培养的难度高，并且缺乏合适的动

物模型，所以对其致病机制的深入研究受到限制［９］。诺如病毒对肠上皮细胞

及免疫细胞展现出细胞嗜性，其中巨噬细胞和ＤＣ是病毒复制过程中的关键靶细

胞。小肠的肠黏膜作为病毒感染的关键部位，在被感染后会造成线粒体受损，肠

黏膜上皮细胞绒毛变宽、变钝并缩短，细胞质空泡化和细胞间水肿［１０］。

目前研究表明，诺如病毒通过３种途径感染人体：组织血型抗原（ｈｉｓｔ

ｏｂｌｏｏｄｇｒｏｕｐａｎｔｉｇｅｎｓ，ＨＢＧＡ）途径、微皱褶细

胞（ｍｉｃｒｏｆｏｌｄｃｅｌｌ，Ｍ细胞）途径和其他途径［１１１２］。

ＨＢＧＡ存在于上皮细胞表面及体液中，是诺如病毒感染宿主细胞时的黏附因子

或共受体。诺如病毒主要借助ＶＰ１的Ｐ２区与ＨＢＧＡ最突出的抗原决定簇部

分相结合，使得病毒黏附于宿主细胞，进而引发宿主感染［１３］。诺如病毒还

能借助肠道Ｍ细胞的跨膜通道，突破完整的肠道黏膜屏障，进而感染下层免疫细

胞［１４］。宿主通过先天和适应性免疫反应抵御病毒侵袭，然而诺如病毒能够

以抗原变异和干扰素抑制等机制逃避免疫清除，且肠道细菌会干扰抗病毒λ干扰

素信号传导，导致持续性感染［１５］。

三、流行病学特征

诺如病毒感染具有明显的季节性，常被称作“冬季呕吐病”，可通过人与人

接触、经食物或水等多种途径传播；各个年龄段人群均易感染，但某些特定人群

更易感，主要包括婴幼儿、老年人及免疫系统较弱的人群［１６］。根据一项对

全球诺如病毒感染性腹泻的流行状况荟萃分析发现，感染性腹泻病例中诺如病毒

的感染率为１６％［１