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小细胞肺癌脑转移的分子机制研究进展

【摘要】小细胞肺癌是具有高度侵袭性的恶性肿瘤，脑转移作为其常见且严重

的并发症，常迅速恶化患者病情，给患者的生存期及生存质量造成致命性打击。

目前针对小细胞肺癌脑转移的治疗手段较为有限，治疗效果不尽人意，急需更加

有效的预防及治疗措施延缓疾病进展。因此，对于小细胞肺癌脑转移地深入研究

尤为必要且紧迫。本综述旨在总结促进小细胞肺癌脑转移的可能分子机制，探讨

用于预测诊断和预后评估的生物标志物，对未来开发新型的治疗手段提供启示。

肺癌作为最常见的癌症类型之一，占总确诊癌症病例的11.4%，同时也是癌

症死亡的主要原因，占癌症死亡的18%［1］。其中小细胞肺癌（smallcelllu

ngcancer，SCLC）是一种增殖率极高、早期转移性强的神经内分泌肿瘤，占肺

癌总病例的14%。值得注意的是，几乎所有的SCLC患者都是现在或既往的重度

吸烟者。大多数病例在诊断时已属晚期并伴有转移，其5年生存率显著低于非小

细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）［2-3］。大脑是肺癌发生

肺外转移的首选部位，其次是骨骼、肝脏和肾上腺，脑转移在SCLC中尤为常见，

占所有肺癌脑转移病例的31%，大约10%的患者在初诊时即发现脑转移，另外40%

~50%的患者在随后的病程中发展为脑转移［4-5］。SCLC一旦发生脑转移，患

者生存期将显著缩短，且脑转移已被确认为影响生存期的独立预后因素，其可能

引发多样化的神经系统症状和认知功能障碍，严重影响SCLC患者的生活质量及

生存时间［6］。本文基于上述现状，对小细胞肺癌脑转移（SCLC-BM）的分子

机制的研究进展进行梳理总结，为未来研究提供参考及启示。

SCLC-BM是一个错综复杂、多步骤的演变过程，整个过程主要分为3个阶

段，第一阶段是肺内原发肿瘤细胞经历上皮-间质转化（EMT）并获得侵袭能力，

随后通过一系列过程突破基底膜，实现局部侵袭［7］；第二阶段是肿瘤细胞进

入血液或淋巴系统，形成循环肿瘤细胞（circulatingtumorcells，CTC），少

部分逃过免疫系统清除的CTC存活下来进而形成转移［8］；最后一个阶段是肿

瘤细胞穿透血脑屏障，并在大脑特有的微环境存活和定植下来，最终导致脑转移

灶的形成［9］。下面将对促进SCLC-BM过程的相关机制进行归纳总结。

一、促进SCLC-BM过程的分子因素

1.神经元特异性烯醇化酶（neuronspecificenolase，NSE）：又称γ-

烯醇化酶，是参与糖酵解途径的一种酸性蛋白酶，主要存在于神经组织及神经内

分泌组织中，一直以来被认为是SCLC诊断和预后的生物标志物。NSE可以通过

增加有氧糖酵解为癌细胞提供存活和增殖的能量来源，并且可以输送到细胞表面

激活促进存活的信号通路以促进肿瘤细胞迁移，尤其是依赖神经生长因子受体的

信号通路［10］。此外，Zha等［11］研究发现NSE通过与β-连环蛋白相互作

用，抑制其降解从而激活Wnt/β-连环蛋白信号通路以促进EMT过程，从而促

进SCLC细胞的迁移、侵袭和远处转移。在另一项研究中，NSE被发现能够通过

与p75神经营养蛋白受体相互作用，抑制其下游效应器在凋亡信号中的激活，从

而达到神经营养及保护的作用，这可能与SCLC转移细胞的存活相关［12］。除

了促脑转移过程，NSE还可作为SCLC诊断和预后的可靠生物标志物。

2.转录因子NFIB：NFIB是转录因子家族NFI家族的成员之一，控制着大量

细胞基因的表达，主要编码胚胎肺和大脑发育所必需的转录调控因子，同时调节

肺成熟过程中的细胞增殖和上皮分化。现有研究表明，NFIB在SCLC细胞中经常

呈现过表达和扩增现象，并且在SCLC的进展、侵袭，特别是转移中起着重要作

用。Semenova等［13］研究发现NFIB在SCLC小鼠模型中高表达不仅能促进SC

LC的进展，还能特异性地促进癌细胞转移扩散。此外，在对人类数据的研究中

发现，几乎所有的转移性高级别神经内分泌肿瘤中都存在NFIB过表达。研究认

为，NFIB通过促进肿瘤病灶的去分化，从而增强肿瘤侵袭能力。在另一项研究

中，Denny等［14］结合全基因组分子方法与遗传模型系统，揭示SCLC可以通

过染色质的重塑获得转移能力。他们的数据表明，NFIB可以通过稳定远端调控

元件的染色质可及性来建立促转移基因的表达程序。总的来说，NFIB通过增加

染色质可及性促进促转移神经元基因表达程序，最