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多沙唑嗪对映体在大鼠离体肠系膜微动脉的作用机制与差异探究

一、引言

1.1研究背景与目的

在现代医学中，多沙唑嗪作为一种重要的手性药物，在临床应用中具有广泛的用途，尤其在心血管系统疾病和良性前列腺增生的治疗中发挥着关键作用。多沙唑嗪是一种喹唑啉环衍生物，属于选择性α1受体阻断剂，最早由Pfizer制药公司研制成功并于1988年在丹麦上市。其作用机制主要是通过选择性、竞争性地阻断突触后α1受体，使血管舒张，从而产生降压作用，同时，它既可以引起阻力血管的扩张，又可引起容量血管的扩张，能够反射性地抑制或减缓心动过速，进而改善微循环，降低心脏前后负荷。除了降压作用外，多沙唑嗪还可用于良性前列腺增生（BPH）的治疗，它能够促进前列腺细胞凋亡、使前列腺缩小，从而更有利于前列腺增生症的治疗，FDA已批准多沙唑嗪与非那雄胺联合应用治疗BPH。此外，多沙唑嗪对血脂代谢有良好的改善作用，能明显降低血浆甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）水平，减少血管壁的胶原合成，降低低密度脂蛋白（LDL）、提高高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平，使HDL/LDL和（HDL-C）/TC比值显著升高，明显降低冠状动脉疾病的易患性和危险性。

多沙唑嗪存在一对对映体，即左旋多沙唑嗪[(-)DOX]与右旋多沙唑嗪[(+)DOX]，而目前临床应用的是其外消旋体[(±)DOX]。生物体内广泛存在具有手性识别能力的生物大分子，当手性药物与其相互作用时，会产生立体选择性的不同效应，进而体现出不同的药效学和药代动力学特征。大量研究表明，手性药物的对映体在生物体内的活性、毒性、代谢途径和药代动力学等方面可能存在显著差异。例如，在某些药物中，一种对映体可能具有主要的治疗活性，而另一种对映体则可能产生不良反应或没有明显的药理作用。因此，深入研究多沙唑嗪对映体在生物体内的立体选择性，对于理解其药理作用机制、提高药物疗效和安全性具有重要的科学价值和现实应用意义。

肠系膜微动脉在维持机体正常生理功能中起着重要作用，它参与调节局部组织的血液灌注和微循环，对维持组织的代谢和功能稳定至关重要。研究多沙唑嗪对映体对大鼠离体肠系膜微动脉的药理作用，有助于深入了解多沙唑嗪在体内对微循环的影响机制。目前，虽然对多沙唑嗪外消旋体的药理作用已有较多研究，但关于其对映体对大鼠离体肠系膜微动脉药理作用的研究还相对较少，对其具体作用机制的认识也不够深入。不同对映体在肠系膜微动脉上的作用是否存在差异，以及这些差异如何影响血管的生理功能，仍有待进一步探究。

本研究旨在深入探究多沙唑嗪对映体对大鼠离体肠系膜微动脉的药理作用。通过研究不同对映体对肠系膜微动脉的收缩或舒张作用的影响，以及对相关信号通路的调控机制，明确多沙唑嗪对映体在肠系膜微动脉上的作用差异。这不仅有助于揭示多沙唑嗪对映体在体内的作用机制，为临床合理用药提供更精准的理论依据，还能进一步丰富手性药物的药理学研究内容，推动手性药物研究领域的发展，具有重要的理论意义和临床应用价值。

1.2国内外研究现状

多沙唑嗪作为一种重要的手性药物，在心血管领域的研究一直备受关注。自1988年上市以来，国内外学者对其药理作用、药代动力学以及临床应用等方面进行了广泛而深入的研究。

在国外，早期的研究主要集中在多沙唑嗪外消旋体的降压效果及对前列腺增生的治疗作用上。例如，Pfizer制药公司的相关研究证实了多沙唑嗪通过选择性阻断突触后α1受体，有效扩张血管，降低血压，同时对良性前列腺增生患者的下尿路症状也有显著改善作用。随着手性药物研究的兴起，多沙唑嗪对映体的研究逐渐成为热点。有研究发现，多沙唑嗪的对映体在心血管系统的药效作用存在差异。在动物实验中，S-多沙唑嗪（对应左旋多沙唑嗪(-)DOX）对血压的降低作用更为明显，而R-多沙唑嗪（对应右旋多沙唑嗪(+)DOX）对心率的抑制作用更强。此外，关于多沙唑嗪对映体在药代动力学和药物代谢方面也有研究报道，两者在体内的代谢方式不同，可能导致它们在体内的药效作用和副作用产生差异。

在国内，对多沙唑嗪的研究也在不断深入。一些研究分析了消旋多沙唑嗪[(±)DOX]、左旋多沙唑嗪[(-)DOX]和右旋多沙唑嗪[(+)DOX]对大鼠离体肠系膜微动脉α1受体介导收缩反应的阻断作用。采用DMT620M微血管张力测定系统，记录苯肾上腺素(Phe)诱发大鼠离体肠系膜动脉第二级和第三级阻力血管的收缩反应，发现大鼠肠系膜动脉二级和三级阻力血管分别给予不同浓度的(-)DOX或(+)DOX后，Phe量效曲线均右移，Emax值不变。二级阻力血管Schildplot分析结果表明，(-)DOX、(+)DOX和(±)DOX