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骨桥蛋白在乳腺癌不同分子亚型中的表达特征与临床价值探究

一、引言

1.1研究背景与意义

1.1.1乳腺癌的现状

乳腺癌作为全球范围内女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着女性的生命健康。近年来，随着环境变化、生活方式改变等因素的影响，乳腺癌的发病率呈现出持续上升的趋势。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据，乳腺癌新发病例高达226万例，超越肺癌成为全球最常见癌症，占所有癌症新发病例的11.7%。在中国，乳腺癌同样是女性恶性肿瘤发病的首位，2020年新发病例约为42万，且发病率增速明显高于全球平均水平。不仅如此，乳腺癌的死亡率也不容小觑，全球每年约有68.5万人死于乳腺癌，中国每年因乳腺癌死亡的人数约为12万。

乳腺癌并非是一种单一的疾病，而是具有高度异质性的一组疾病。不同患者的肿瘤在形态学、生物学行为、治疗反应和预后等方面都存在显著差异。为了更好地对乳腺癌进行精准治疗和预后判断，分子分型应运而生。乳腺癌的分子分型主要基于雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER-2）以及Ki-67等分子标志物的表达情况，将乳腺癌分为LuminalA型、LuminalB型、HER2过表达型和三阴性乳腺癌（TNBC）四种主要亚型。LuminalA型通常表现为ER和（或）PR阳性，HER2阴性，Ki-67低表达，该型乳腺癌对内分泌治疗敏感，预后相对较好；LuminalB型又可细分为HER2阴性和HER2阳性两种情况，其ER和（或）PR阳性，Ki-67高表达，对内分泌治疗和化疗均有一定效果；HER2过表达型的特点是ER和PR阴性，HER2阳性，这类乳腺癌对靶向治疗药物如赫赛汀较为敏感，但预后相对较差；三阴性乳腺癌则是ER、PR和HER2均为阴性，其侵袭性强，易复发转移，预后最差。分子分型能够更准确地反映乳腺癌的生物学特性，为临床医生制定个性化的治疗方案提供了重要依据，在乳腺癌的诊疗过程中发挥着至关重要的作用。

1.1.2骨桥蛋白研究进展

骨桥蛋白（Osteopontin，OPN），又称早期T淋巴细胞活化基因（Eta-1），是一种在多种组织和细胞中广泛表达的分泌型磷酸化糖蛋白。人OPN基因位于染色体4q13，含有7个外显子和6个内含子，编码的蛋白质由314个氨基酸组成。OPN分子的结构中具有一个高度保守的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）序列，这一序列是其发挥黏附功能的关键结构基础，通过与细胞表面的整合素受体结合，介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质之间的相互作用。此外，OPN在RGD序列附近还存在一个凝血酶裂解位点，可被凝血酶裂解成氨基末端片段和羧基末端片段，不同的片段具有不同的生物学功能，N端片段对整合素αvβ3和αvβ5特异性较强，而C端片段则主要与黏附分子CD44结合。

OPN具有广泛的生物学功能，参与了骨组织的矿化与重建、免疫调节、炎症反应以及细胞的黏附、迁移和增殖等多个生理病理过程。在骨组织中，OPN作为一种非胶原蛋白，对羟基磷灰石具有较高的亲和力，能够调节骨组织中I型胶原纤维的形成，促进骨细胞的黏附和迁移，在维持骨组织的正常结构和功能方面发挥着重要作用。在免疫调节方面，OPN可以由活化的淋巴细胞和巨噬细胞分泌，参与固有免疫和适应性免疫应答。例如，OPN能够诱导树突状细胞（DCs）的成熟，调节T细胞和B细胞的分化和功能，在机体的免疫防御中发挥着关键作用。此外，OPN还与多种炎症性疾病的发生发展密切相关，如多发性硬化症、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和炎症性肠病等，其表达失调在这些疾病的病理过程中起到了重要的推动作用。

近年来，OPN在肿瘤领域的研究备受关注。越来越多的研究表明，OPN在多种恶性肿瘤组织中呈现高表达状态，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌等。在肿瘤的发生发展过程中，OPN通过多种途径发挥作用。一方面，OPN具有抗凋亡作用，能够抑制肿瘤细胞的凋亡，促进肿瘤细胞的恶性增殖。另一方面，OPN可以通过与整合素和CD44等受体结合，激活细胞内的信号转导通路，促进肿瘤细胞的黏附、迁移和侵袭，从而增加肿瘤的转移潜能。此外，OPN还能够调节肿瘤微环境，招募免疫细胞，促进肿瘤血管生成，为肿瘤的生长和转移提供有利的条件。因此，OPN被认为是一种具有潜力的肿瘤标志物和治疗靶点，深入研究其在肿瘤中的作用机制，对于肿瘤的早期诊断、预后评估和靶向治疗具有重要的意义。

1.1.3研究意义

尽管目前乳腺癌的诊断和治疗取得了一定的进展，但由于其高度的异质性，