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超声介导载多烯紫杉醇PLGA微球对荷人肝癌裸鼠的治疗效能与机制探究

一、引言

1.1研究背景

肝癌是全球范围内常见且恶性程度极高的肿瘤之一，严重威胁人类健康。据统计数据显示，在2018年中国新发肝癌病例高达39万多人，位居新发恶性肿瘤的第三位，同年因肝癌死亡的人数约36万多，死亡人数亦居恶性肿瘤第三位，且全世界47%的肝癌发生在中国。原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤，其死亡率位居各类肿瘤第二位。肝癌起病隐匿，早期症状不明显，多数患者确诊时已处于中晚期，失去了手术根治的机会。目前，肝癌的治疗手段包括外科切除、局部消融、介入治疗、放射治疗、化疗和生物治疗等，但由于肝癌本身的生物学特性，如高侵袭性、易转移和对多种治疗方法的耐受性，以及治疗方法的局限性，肝癌的总体疗效仍不尽人意，患者的5年生存率较低。

多烯紫杉醇作为一种新型抗肿瘤药物，在肝癌治疗中展现出一定的潜力。其主要通过抑制细胞微管解聚，使纺锤体失去正常功能，进而导致细胞死亡。此外，多烯紫杉醇还能够抑制细胞DNA、RNA或蛋白质的合成，对肝癌、卵巢癌、乳腺癌、周围型肺癌、胰腺癌、头颈部等多种肿瘤均有一定疗效。在对人肝癌细胞SMMC-7721的研究中发现，各浓度的多烯紫杉醇作用于细胞后，细胞抑制率随着药物浓度的增加和作用时间的延长而升高，且多烯紫杉醇对该细胞有明显毒性作用和放射增敏作用，其放射增敏作用的机制可能与引起G2/M期阻滞，影响细胞周期的重分布有关。然而，多烯紫杉醇在临床应用中也面临诸多挑战。一方面，多烯紫杉醇难溶于水，现行制剂通常使用表面活性剂Tween80和乙醇增溶，这极易导致病人出现过敏反应。另一方面，多烯紫杉醇全身给药后可迅速分布于除中枢神经之外的几乎所有组织中，常造成骨髓抑制、中性粒细胞减少、外周神经毒性、血液系统毒性、体液储留等毒副作用。同时，传统化疗全身给药后肿瘤局部药物浓度低，且全身不良反应明显，对部分实体瘤如肝癌等的疗效较差。因此，改进多烯紫杉醇剂型与给药方式，提高肿瘤局部药物浓度，减轻全身毒副作用成为肝癌治疗领域亟待解决的问题。

聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）微球作为一种新型的药物载体，具有诸多优势，为解决多烯紫杉醇的应用难题提供了新的思路。PLGA是一种可降解的功能高分子有机化合物，具有良好的生物相容性和成膜性能。以PLGA为基质材料制备的微球，能够将多烯紫杉醇包裹其中，实现药物的定向输送和缓释。载蛋白的CA-gel/PLGA复合微球与PLGA微球相比，载药量由6.94%增加至8.35%，包封率由62.47%增加至75.16%，突释率由42.32%下降至30.84%，在2-40天的累积释放量由31.76%增加至40.29%。这表明PLGA微球作为药物载体，不仅可以提高药物的负载量和包封率，减少药物在制备和递送过程中的损失，还能有效控制药物的释放速度，维持药物在体内的有效浓度，从而提高药物的治疗效果。同时，PLGA微球在体内可逐渐被酶降解，分解为无害的乳酸和羟基乙酸，排出体外，减少了药物长期残留对机体的潜在危害。

为了进一步提高多烯紫杉醇的治疗效果，超声介导技术被引入。超声介导技术是在超声引导帮助下诊断、治疗疾病的方法。在肿瘤治疗中，该技术可以实现对肿瘤组织的精准定位，将载药微球准确地输送到肿瘤部位。通过超声的作用，还能够增强载药微球与肿瘤细胞的相互作用，促进药物的释放和吸收，提高肿瘤局部的药物浓度，从而增强对肿瘤细胞的杀伤作用。超声微介导技术治疗血管瘤时，能在三维可视的条件下使药物直接打到体内血管瘤瘤体中心病灶，无需做手术，具有准确率高、有效率高、愈合快、不复发等优点。将超声介导技术与载多烯紫杉醇的PLGA微球相结合，有望为肝癌的治疗提供一种安全、高效的新方法。既能够充分发挥多烯紫杉醇的抗肿瘤作用，又能利用PLGA微球的缓释特性和超声介导的精准定位与促吸收作用，提高肿瘤局部药物浓度，降低全身毒副作用，为肝癌患者带来新的希望。

1.2研究目的与意义

本研究旨在深入探究超声介导载多烯紫杉醇的PLGA微球对荷人肝癌裸鼠的治疗效果及作用机制。具体而言，通过制备载多烯紫杉醇的PLGA微球，并在超声介导下将其作用于荷人肝癌裸鼠模型，从肿瘤生长抑制、组织病理学变化、细胞凋亡与增殖相关指标等多方面评估其治疗效果。同时，深入分析该治疗方式对肿瘤细胞周期、信号通路相关蛋白表达等的影响，揭示其潜在的作用机制。

肝癌作为一种严重威胁人类健康的恶性肿瘤，当前的治疗手段存在诸多局限性，患者的5年生存率较低。多烯紫杉醇虽具有一定的抗肿瘤潜力，但在临床应用中面临着溶解性差、毒副作用大以及肿瘤局部药物浓度低等问题。PLGA微球作为新型药物载体，具备良