原料药中杂质研究基本思路及控制方法.pptVIP

药物杂质研究基本思绪

及控制措施;1.国内外对药物杂质研究的有关技术规定

2.杂质来源和控制

有机杂质

无机杂质

残留溶剂;ICH（InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse）

美国药典（USP）

英国药典(BP)

欧洲药典(EP)

中国药典(ChP)

;（二）杂质的分类;一、概述;有机杂质：

包括工艺中引入的杂质和降解产物等，由于此类杂质的化学构造一般与活性成分类似或具渊源关系，故一般又可称之为有关物质。

无机杂质：

是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质一般是已知的，重要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其他残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。

残留溶剂：

在合成、纯化、制剂过程中残留所使用的溶剂，这些溶剂一般是已知的。;二、国内外对药物杂质研究的

有关技术规定;报告限度;汇报程度（ReportingThreshold）：

超过此程度的杂质均应在检测汇报中汇报，并应汇报详细的检测数据。

鉴定程度（IdentificationThreshold）：

超过此程度的杂质均应进行定性分析，确定其化学构造。

质控程度（QualificationThreshold）：

质量原则中一般容许的杂质程度，如制定的程度高于此程度，则应有充足的根据。;药物质量研究的进展;1、有机杂质的程度确定;（2）仿制已经有国标的药物;3、工艺或处方的不一样杂质的程度：

新杂质的含量高于附件1或2规定的合理程度

在研产品的杂质含量明显高于已上市的同品种产品的杂质实测值。

优化产品的处方与制备工艺

安全性、稳定性研究。（与原研相比）;2、无机杂质的程度确定;重金属;3、残留溶剂程度确定;溶剂名称;溶剂名称;4、临床研究申请与上市生产申请

阶段的杂质研究;申报生产研究：;（二）杂质检测技术规定;（1）有机杂质的分析措施;应根据药物及杂质的理化性质、化学构造、杂质的控制规定等确定合适的检测措施。由于多种分析措施均具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不一样原理的分析措施间的互相补充与验证，如HPLC与TLC及HPLC与CE的互相补充，反相HPLC系统与正相HPLC系统的互相补充，HPLC不一样检测器检测成果的互相补充等。;（2）无机杂质的分析措施;对于无机杂质，各国药典都收载了经典、简便而又行之有效的检测措施。对于成熟生产工艺的仿制，可根据实际状况，采用药典收载的措施进行质量考察及控制。对于采用新生产工艺生产的新药，鼓励采用离子色谱法及电感耦合等离子发射光谱－质谱（ICP-MS）等分析技术，对产品中也许存在的各类无机杂质进行定性、定量分析，以便对其生产工艺进行合理评价，并为制定合理的质量原则提供根据。;不挥发性无机杂质采用炽灼残渣法进行检测。

某些金属阳离子杂质（银、铅、汞、铜、镉、铋、锑、锡、砷、锌、钴与镍等）笼统地用重金属程度检查法进行控制。因在药物生产中碰到铅的机会较多，且铅易积蓄中毒，故作为重金属的代表，以铅的限量表达重金属程度。;对某种（些）特定金属离子或上述措施不能检测到的金属离子作程度规定，可采用专属性较强的原子吸取分光光度法或具有一定专属性的经典比色法（如采用药典已收载的铁盐、铵盐、硒等的检查法检测药物中微量铁盐、铵盐和硒等杂质）。虽然重金属检查法可同步检测砷，但因其毒性大，且易带入产品中，故需采用敏捷度高、专属性强的砷盐检查法进行专题考察和控制，各国药典收载的措施已历经数年验证，行之有效，应加以引用。;（3）残留溶剂的检测措施;三、杂质来源和控制;杂质控制的理念;质量控制中共性问题探讨;例：程度制定——以有关物质为例

参照：1.药典、ICH、指导原则等

2.文献（有关杂质的安全性文献）

3.原研原料或制剂

4.其他国内上市的原料、制剂等

问题：程度设定？怎样能到达平衡？

生产成本

用药安全程度不一定最低，但一定要

质量原则保证安全！;质量控制中共性问题探讨;质量控制中共性问题探讨;经典的纯化措施;案例分析;有机杂质的定量措施;①法定量比较精确

②法应对校正因子进行严格测定，仅合用于已知杂质的控制

③法的前提是假定杂质与主成分的响应因子基本相似。

④法简便快捷，但因各杂质与主成分响应因子不一定相似、杂质量与主成分量不一定在同一线性范围内、仪器对微量杂质和常量主成分的积分