米非司酮对乳腺癌耐药细胞株MCF - 7ADR的逆转作用及机制探究.docxVIP

米非司酮对乳腺癌耐药细胞株MCF-7ADR的逆转作用及机制探究

一、引言

1.1研究背景

乳腺癌作为全球范围内女性最为常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着女性的生命健康。据国际癌症研究机构（IARC）发布的GLOBOCAN2022数据显示，2022年全球有230万乳腺癌新发病例，占女性癌症新发病例的25%，死亡病例达67万，占女性癌症死亡的15.5%，这意味着全球每20名女性中就有1名被诊断患有乳腺癌，每70名女性中就有1名可能在一生中死于乳腺癌。预计到2050年，乳腺癌新发病例将增加38%，死亡病例将增加68%，且在中低收入国家增长更为迅速。在中国，乳腺癌同样是女性健康的重大威胁，2020年中国女性新增癌症病例209万例，其中乳腺癌占19.9%，约42万例。其城市发病率约为40/10万，农村发病率约为30/10万，且发病年轻化趋势愈发明显，高发年龄在45-55岁之间，较西方女性早10-15年，经济不发达地区患者确诊时多处于晚期。

化疗是乳腺癌综合治疗的重要手段之一，但耐药问题的出现严重阻碍了乳腺癌的有效治疗。乳腺癌细胞对化疗药物产生耐药性后，化疗药物对癌细胞的杀伤作用减弱甚至失效，导致癌症复发、转移风险增加，患者生存率显著降低。乳腺癌耐药机制复杂多样，包括药物外排泵的过度表达、药物靶点的改变、细胞凋亡通路的异常以及肿瘤微环境的影响等。其中，多药耐药相关蛋白如P-糖蛋白（P-gp）的高表达能够将化疗药物主动泵出细胞外，使细胞内药物浓度降低，无法达到有效杀伤肿瘤细胞的剂量，是导致乳腺癌多药耐药的重要原因之一。

寻找有效的逆转乳腺癌耐药的方法已成为当前肿瘤治疗领域亟待解决的关键问题。目前，临床上针对乳腺癌耐药的治疗策略有限，开发新型的耐药逆转剂或探索现有药物的新用途具有重要的临床意义和研究价值。米非司酮作为一种孕激素受体拮抗剂，最初用于终止早孕、紧急避孕以及子宫肌瘤和子宫内膜异位症的治疗。近年来，越来越多的研究表明米非司酮具有潜在的抗肿瘤作用，并能够逆转多种癌症细胞株的多药耐药，但其在乳腺癌耐药细胞株（MCF-7ADR）逆转方面的作用尚未得到充分深入的研究。因此，深入探讨米非司酮对MCF-7ADR细胞逆转耐药的作用及其潜在机制，有望为乳腺癌耐药的治疗提供新的思路和理论依据，对改善乳腺癌患者的治疗效果和预后具有重要意义。

1.2米非司酮研究现状

米非司酮（Mifepristone，MIF），化学名称为11β-（4-N，N-二甲氨基苯基）-17β-羟-17α-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮。作为一种人工合成的甾体类化合物，米非司酮最初被开发用于妇产科领域，因其与孕酮受体（PR）具有较高的亲和力，能够竞争性地结合PR，从而阻断孕酮的生物学效应。在临床上，米非司酮被广泛应用于终止早孕、紧急避孕以及子宫肌瘤、子宫内膜异位症等疾病的治疗。例如在药物流产中，米非司酮通过与孕酮竞争受体，使孕酮维持蜕膜发育的作用受到抑制，胚囊从蜕膜剥离，再与前列腺素类药物序贯用药，可提高完全流产率。

近年来，米非司酮的抗肿瘤特性逐渐受到关注。大量研究表明，米非司酮能够对多种肿瘤细胞产生抑制作用，包括性激素依赖性肿瘤如乳腺癌、前列腺癌，以及非性激素依赖性肿瘤如脑膜瘤、神经胶质瘤等。其抗肿瘤作用机制是多方面的，一是促进肿瘤细胞凋亡，在雌激素受体（ER）和PR阳性的WCF-7乳腺癌细胞实验中，米非司酮和他莫西芬（TAM）可诱导细胞呈现出时间和剂量依赖性的增殖抑制作用，主要表现为DNA片段的增加（凋亡）、下调bcl-2蛋白以及诱导TGFβ蛋白，且两药具有协同作用；二是调节细胞周期，有研究发现米非司酮可使肿瘤细胞阻滞于G0/G1期，从而抑制细胞增殖；三是调节细胞因子，米非司酮能够影响多种细胞因子的表达和分泌，进而影响肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。

在癌症耐药逆转方面，米非司酮也展现出一定的潜力。相关研究揭示，米非司酮可以通过抑制P-糖蛋白（P-gp）、多药耐药相关蛋白（MRP）及葡萄糖基化神经酰胺等，参与肿瘤细胞耐药的逆转。P-gp是一种重要的药物外排泵，在多种耐药肿瘤细胞中高表达，能够将化疗药物泵出细胞，导致细胞内药物浓度降低，从而产生耐药性。米非司酮能够抑制P-gp的功能，减少化疗药物的外排，提高细胞内药物浓度，增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。在卵巢癌耐药细胞株的研究中，发现米非司酮可以上调Smac蛋白的表达，促进细胞凋亡，从而逆转卵巢癌的耐药性。

然而，目前米非司酮在乳腺癌耐药细胞株（MCF-7ADR）逆转方面的研究还相对有限。虽然已有研究