诱导多能干细胞向运动神元分化研究进展.pdfVIP

诱导多能干细胞向神经元分化的

易寰112彭福华1

【】诱导多能干细胞（iPSC）是通过向已分化成成体细胞转染外源特定的重编

程而得到的一种类似于胚胎干细胞（ESC）的多潜能干细胞。iPSC克服了ESC临床应用中带

来的免疫排斥及问题而具有重要的临床应用价值。iPSC在适当条件下可以实现神经分

化，其体外定向分化为神经元的研究取得了一定进展。本文就神经元的发育、iPSC

向神经元诱导分化条件、神经元鉴定，临床应用及还存在的问题予以综述。

【】多能干细胞；神经元；细胞分化

诱导多能干细胞（inducedpluripotentstemcells，iPSC）是通过转染技术将某些转录因子

导入动物或人的体细胞，使已分化的体细胞重编程为类似于胚胎干细胞（embryonicstem

cells，ESC）的多潜能细胞。2006年，Yamanaka和Takahashi的研究团队［1］在逆转录

的介导下将转化因子octamer3/4（oct3/4）、SRYbox-containinggene2（Sox2）、c-Myc、

Kruppel-like（Klf4）的组合导入小鼠胚胎纤维母细胞（mouseembryofibroblast，MEF）

中，并成功获得小鼠iPSC。2007年，他们又将完全相同的人类转化因子组合导入人类真皮

成纤维细胞，实现了人类细胞的重编程［2］。iPSC不仅具备多种分化潜能，并且绕开了人

类ESC研究中备受争议的问题。同时，从患者特异的自体细胞转化而来的iPSC又可以

有效解决移植过程中的免疫排斥问题。种种优点使iPSC在疾病建模、机制研究、药物筛选

和替代医学等方面展现出巨大优势［3］。

近年来研究表明，在适当的条件下iPSC可以实现神经分化［4］，其定向分化为神经元

（motorneuron，MN）为治疗和研究MN损伤疾病例如肌萎缩侧索硬化（amyotrophiclateral

sclerosis，ALS）、脊髓肌萎缩症（spinalmuscularatrophy，SMA）等提供了可能性。ALS是

神经元病（motorneurondisease，MND）最常见的一种，是一组病因未明的选择犯

脊髓前脚、脑干、皮质MN的进行性神经变性疾病，以上、下MN损害为最主要的临床特征，

目前尚无有效治疗方式。SMA是一种因SMN1突变导致的常隐性遗传病，主要

一、神经系统发生及MN发育过程

在胚胎发育过程中，胚盘逐渐形成内、中、外三胚层结构，神经分化开始于神经外胚层形成

时，神经外胚层首先形成盘状结构称为神经盘，神经干细胞位于其中。后神经盘两侧向上卷

起于中线融合，形成管样结构称为神经管。神经管内细胞即为神体细胞（neuralprecursor

cells，NPC），它们先后经历了前后轴（rostrocaudalaxis）、内外轴（mediolateralaxis）、

背腹轴（dorsoventralaxis）神经诱导（见图1），最后分化为区域化的神经元［5］。其中，

MN位于脊髓前角，其发生发育先涉及神经化（neuralization）、随后为形成脊髓神经元而非

大脑神经元需实现尾端化（caudalization）、最后为背腹轴的腹侧化（ventralization）［6］

（图2）。体外诱导MN也是通过上述三步，神经化主要通过抑制骨形成发生蛋白（bone

morphogenprotein，BMP）和生长转化因子（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）信号通

路来实现［7］，既往多用Noggin抑制BMP和TGF-β通路，现也有人用L