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柚皮苷对糖尿病心肌病大鼠心肌重构的干预：基于AGEs/RAGE通路的研究

一、引言

1.1研究背景与意义

糖尿病作为一种全球性的慢性代谢性疾病，其发病率正逐年攀升。国际糖尿病联盟（IDF）数据显示，2021年全球糖尿病患者人数已达5.37亿，预计到2045年将增至7.83亿。糖尿病心肌病（DiabeticCardiomyopathy，DCM）作为糖尿病严重的并发症之一，是指在排除高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病等其他心脏疾病后，糖尿病患者出现的以心肌结构和功能改变为特征的心肌病变。其病理特征主要表现为心肌细胞肥大、间质纤维化、微血管病变以及心肌代谢紊乱等。DCM的存在显著增加了糖尿病患者心力衰竭、心律失常甚至猝死的风险，严重威胁着患者的生命健康和生活质量，已成为糖尿病患者死亡的重要原因之一。据统计，约50%的糖尿病患者最终会发展为糖尿病心肌病，在糖尿病相关死亡病例中，由DCM导致的心衰死亡占比高达30%-50%。

DCM的发病机制极为复杂，是多种因素共同作用的结果。其中，晚期糖基化终末产物（AdvancedGlycationEndproducts，AGEs）及其受体（ReceptorforAdvancedGlycationEndproducts，RAGE）信号通路在DCM的发生发展过程中扮演着关键角色。在高血糖环境下，体内的蛋白质、脂质或核酸等大分子物质的氨基会与还原糖的醛基发生非酶促糖基化反应，逐步形成AGEs。随着糖尿病病程的延长，AGEs在体内不断累积，其水平显著升高。AGEs不仅可以直接改变细胞外基质的结构和功能，使心肌僵硬度增加，顺应性降低；还能与细胞膜上的RAGE特异性结合，激活一系列细胞内信号转导通路，如核因子-κB（NF-κB）等，引发氧化应激、炎症反应以及细胞凋亡等病理过程，进一步损伤心肌细胞和心肌间质，导致心肌重构和心功能障碍。大量研究表明，在糖尿病心肌病动物模型和患者体内，均检测到AGEs水平的显著升高以及RAGE表达的上调，且二者与心肌损伤程度和心功能恶化密切相关。因此，深入研究AGEs/RAGE变化对心肌重构的影响机制，对于揭示DCM的发病机制、寻找有效的治疗靶点具有重要的理论意义。

柚皮苷（Naringin）是一种广泛存在于柑橘类水果中的天然黄酮类化合物，具有多种生物活性，如抗氧化、抗炎、抗凋亡等。近年来，越来越多的研究关注到柚皮苷在糖尿病及其并发症防治方面的潜在作用。相关研究发现，柚皮苷能够通过调节氧化应激和炎症反应，减轻糖尿病大鼠的心肌损伤。在糖尿病心肌病大鼠模型中，柚皮苷干预可降低心肌组织中丙二醛（MDA）含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等抗氧化酶活性，减少炎症因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）的表达，从而改善心肌细胞的结构和功能。柚皮苷还可能通过调节细胞内信号通路，如磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路等，抑制心肌细胞凋亡和纤维化，发挥对糖尿病心肌病的保护作用。然而，目前关于柚皮苷对糖尿病心肌病的干预作用及其机制研究仍不够深入和全面，尤其是柚皮苷针对AGEs/RAGE信号通路的调控作用以及对心肌重构的影响尚需进一步探讨。

基于上述背景，本研究旨在通过建立糖尿病心肌病大鼠模型，深入探讨AGEs/RAGE变化在心肌重构中的作用机制，并观察柚皮苷对其的干预效果。这不仅有助于进一步揭示糖尿病心肌病的发病机制，为其早期诊断和防治提供新的理论依据；还能为开发以柚皮苷为基础的新型治疗药物或方法提供实验支持，具有重要的临床应用价值和社会经济效益，有望为广大糖尿病心肌病患者带来福音。

1.2国内外研究现状

1.2.1糖尿病心肌病研究进展

糖尿病心肌病的概念最早于1972年由Rubler等提出，用于描述糖尿病患者在无高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病等其他心血管疾病时出现的特异性心肌病变。随着对糖尿病心肌病研究的不断深入，其发病机制逐渐明晰，涉及多个复杂的病理生理过程。在糖代谢紊乱方面，高血糖是糖尿病心肌病发病的关键始动因素。长期高血糖状态下，心肌细胞葡萄糖摄取和利用受阻，丙酮酸脱氢酶活性受抑制，糖酵解途径受损，导致心肌细胞能量供应不足。高血糖还可引发多元醇通路亢进，使细胞内山梨醇和果糖堆积，造成细胞内渗透压升高，引起心肌细胞水肿、损伤。

脂质代谢异常在糖尿病心肌病的发生发展中也起着重要作用。糖尿病患者常伴有血脂紊乱，表现为血浆中游离脂肪酸、甘油三酯、胆固醇等水平升高。过量的游离脂肪酸被心肌细胞摄取后，会导致脂肪酸β-氧化增强，产生过多的脂酰辅酶A和活性氧（ROS），这些物质不仅会抑制葡萄糖的