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探寻中国系统性硬化症临床队列预后特征与生物标志物的价值

一、引言

1.1系统性硬化症概述

系统性硬化症（systemicsclerosis，SSc），又称硬皮病，是一种复杂且严重的自身免疫性疾病，以广泛的血管内皮功能异常、过度纤维化和免疫反应激活为主要特征。作为一种全身性的结缔组织病，其病理特征主要表现为胶原增生、炎症细胞浸润、血管阻塞、缺血性萎缩以及免疫异常。在这些病理变化的影响下，SSc不仅会对皮肤造成损害，还常常累及心脏、肺、肝、肾和消化道等多个重要器官和系统，导致多脏器功能障碍，极大地影响患者的生活质量和预后。

根据受累皮肤的范围和程度，SSc可分为多种临床分型。其中，弥漫皮肤型系统性硬化症的特点是皮肤纤维化广泛，除了肢体远端和近端外，面部、颈部，甚至胸部和腹部的皮肤都会受到累及，且该型病情进展较快，预后相对较差；局限皮肤型系统性硬化症的皮肤病变则主要局限于肘关节或膝关节的远端，部分患者可能伴有面部和颈部的受累，此型进展相对缓慢；还有一种无硬化病的系统性硬化症，这类患者具有雷诺现象、特征性的内脏器官表现和血清学异常，但却没有明显的皮肤硬化表现；另外，当上述三种情况中的任意一种与其他诊断明确的结缔组织病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎等同时出现时，则被称为硬皮病重叠综合征。不同的临床分型在临床表现、疾病进展和预后等方面都存在一定的差异。

在SSc患者中，雷诺现象是极为常见的首发症状，约95%以上的患者在疾病早期会出现这一症状。当患者受到寒冷刺激或情绪紧张时，手指或脚趾的皮肤会先后出现苍白、发红、变紫的颜色变化，并伴有疼痛、发凉、麻木等不适感觉。这是由于血管痉挛导致局部缺血，随后血管扩张充血所引起的。随着病情的逐渐发展，典型的皮肤病变会逐渐显现，通常从手指及面部开始，历经水肿期、皮肤硬化期，最终发展到皮肤萎缩期。在水肿期，皮肤呈现出硬性肿胀，手指像腊肠一样；进入硬化期后，皮肤逐渐变厚、变硬，失去弹性，犹如皮革一般，活动也受到限制；到了萎缩期，皮肤变得菲薄，紧贴于皮下组织，甚至可能出现皮下组织的萎缩，面部皮肤受累时还会形成面具脸，严重影响患者的外貌和面部表情。

除了皮肤和血管的病变，SSc对内脏器官的损害也十分严重。消化系统受累时，患者常常会出现消化功能减弱的症状，如食欲不振、腹胀、腹痛、腹泻或便秘等。食管下段功能失调较为常见，可导致吞咽困难，影响患者的进食和营养摄入。肺部受累在SSc患者中也较为普遍，主要表现为肺间质病变和肺动脉高压。肺间质病变可导致肺功能逐渐下降，患者出现进行性呼吸困难、咳嗽等症状，严重时可发展为肺间质纤维化，极大地影响肺部的气体交换功能；肺动脉高压则会增加心脏的负担，导致右心衰竭，严重威胁患者的生命健康。心脏受累可引发心律失常、心肌病变、心包积液等，影响心脏的正常功能，导致心悸、气短、胸闷等症状；肾脏受累可出现肾功能衰竭，表现为蛋白尿、血尿、高血压等，若不及时治疗，可迅速发展为尿毒症。

综上所述，SSc作为一种自身免疫性疾病，具有复杂的病理机制、多样的临床分型和广泛的多脏器累及特点，严重危害患者的身体健康和生命安全。由于其病情的复杂性和异质性，目前在诊断、治疗和预后评估等方面仍面临诸多挑战，迫切需要深入研究以寻找更有效的诊断方法、治疗策略和预后评估指标。

1.2研究背景与意义

近年来，系统性硬化症的研究取得了一定进展。在国外，众多研究通过多中心临床队列对SSc展开深入探究，涵盖了发病机制、临床特征、遗传因素以及预后等多个关键领域。在发病机制方面，国外研究指出，免疫细胞的异常活化和细胞因子网络的失衡在疾病进程中扮演着核心角色。比如，辅助性T细胞17（Th17）和调节性T细胞（Treg）的比例失调，会导致免疫调节功能紊乱，进而加剧炎症反应和组织纤维化。而在遗传因素的研究中，全基因组关联研究（GWAS）发现了多个与SSc发病风险增加相关的基因位点，这些基因主要涉及免疫调节、细胞外基质代谢和血管功能等关键生物学过程。

在临床特征和预后研究领域，国外的多中心临床队列积累了丰富的成果。通过对大量患者的长期随访，明确了不同临床亚型的特点和预后差异。例如，弥漫皮肤型SSc患者的病情进展往往更为迅速，多脏器受累的程度更为严重，预后也相对较差；而局限皮肤型SSc患者的病情进展则较为缓慢，内脏受累相对较晚。同时，还识别出了一系列影响预后的危险因素，像肺间质病变、肺动脉高压、心脏受累以及特定自身抗体的存在等。这些研究成果为临床医生制定个性化的治疗方案和准确评估患者预后提供了坚实的理论基础和实践指导。

然而，相较于国外，国内在SSc研究方面仍存在明显的不足。虽然国内部分单中心研究对SSc患者的临床资料进行了收集和分析，但样本量普遍较小，研究