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探寻LTA4H基因多态性与缺血性脑卒中的内在联系：机制、影响及临床意义

一、引言

1.1研究背景与意义

缺血性脑卒中作为神经内科常见的急性脑血管疾病，具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点，严重威胁人类健康。据统计，全球每年约有1500万人发生脑卒中，其中缺血性脑卒中约占87%。在中国，脑卒中已成为居民第一位死亡原因，给社会和家庭带来沉重负担。例如，2019年中国脑卒中疾病负担研究显示，缺血性脑卒中的伤残调整生命年（DALYs）高达1597.35万人年，其疾病负担在各类疾病中居首位。缺血性脑卒中的发病机制复杂，涉及多种因素，如高血压、高血脂、糖尿病、肥胖、吸烟等传统危险因素，以及遗传因素等。虽然目前对缺血性脑卒中的治疗取得了一定进展，如静脉溶栓、机械取栓等，但仍有许多患者遗留严重的神经功能障碍，预后不佳。因此，深入探究缺血性脑卒中的发病机制，寻找有效的防治靶点具有重要的临床意义。

随着人类基因组计划的完成和后基因组时代的到来，基因多态性与疾病的关系成为研究热点。基因多态性是指在人群中，同一基因位点上存在两种或两种以上的等位基因，其频率大于1%。基因多态性可通过影响基因的表达、蛋白质的结构和功能，进而影响个体对疾病的易感性、疾病的发生发展过程以及对治疗的反应。大量研究表明，遗传因素在缺血性脑卒中的发病中起着重要作用，约40%-60%的缺血性脑卒中患者存在遗传易感性。例如，载脂蛋白E（ApoE）基因多态性与缺血性脑卒中的发生密切相关，ApoEε4等位基因被认为是缺血性脑卒中的危险因素，携带该等位基因的个体发生缺血性脑卒中的风险增加。因此，研究基因多态性与缺血性脑卒中的相关性，有助于揭示缺血性脑卒中的发病机制，为缺血性脑卒中的早期诊断、预防和个体化治疗提供理论依据。

白三烯A4水解酶（LTA4H）是一种双功能酶，具有氨基肽酶和环氧水解酶活性，在花生四烯酸代谢途径中发挥关键作用。LTA4H可将白三烯A4（LTA4）水解为白三烯B4（LTB4），LTB4是一种重要的炎症介质，可通过与细胞表面的受体结合，激活多种细胞内信号通路，介导炎症反应、细胞黏附、趋化作用等，参与动脉粥样硬化、炎症性肠病、类风湿关节炎等多种疾病的病理过程。近年来，越来越多的研究关注LTA4H基因多态性与缺血性脑卒中的关系。LTA4H基因位于12号染色体上，包含14个外显子和13个内含子，其基因多态性丰富。已有研究报道，LTA4H基因的某些单核苷酸多态性（SNPs）与缺血性脑卒中的发病风险相关，如rs2660845、rs2540493等位点的多态性可能通过影响LTA4H的酶活性、LTB4的生成以及炎症反应等，参与缺血性脑卒中的发生发展。然而，目前关于LTA4H基因多态性与缺血性脑卒中相关性的研究结果并不一致，存在一定争议。不同种族、地区和研究方法可能导致研究结果的差异。因此，进一步深入研究LTA4H基因多态性与缺血性脑卒中的相关性，明确其在缺血性脑卒中发病机制中的作用，具有重要的理论和临床意义。本研究旨在探讨LTA4H基因多态性与缺血性脑卒中的相关性，为缺血性脑卒中的防治提供新的靶点和思路。

1.2国内外研究现状

近年来，LTA4H基因多态性与缺血性脑卒中的相关性研究受到了广泛关注，国内外学者开展了大量研究，取得了一定成果，但也存在一些争议和不足。

在国外，部分研究表明LTA4H基因多态性与缺血性脑卒中存在关联。一项针对欧洲人群的研究发现，LTA4H基因rs2660845位点的G等位基因与缺血性脑卒中的发病风险增加相关。该研究通过对大量病例和对照样本的基因分型和统计分析，发现携带G等位基因的个体，其LTA4H酶活性发生改变，进而影响白三烯B4的生成，导致炎症反应增强，增加了缺血性脑卒中的发病风险。还有研究针对美国人群展开，结果显示LTA4H基因rs2540493位点的特定基因型与缺血性脑卒中的严重程度相关，携带某些基因型的患者在发病后神经功能缺损更严重，预后更差。

国内也有众多学者致力于此方面的研究。例如，有研究选取中国北方地区人群作为研究对象，探讨LTA4H基因多态性与缺血性脑卒中的关系，发现rs2660845位点的多态性与缺血性脑卒中的发病风险存在显著相关性。该研究采用病例-对照研究方法，对入选的缺血性脑卒中患者和健康对照者进行基因检测和数据分析，结果表明特定基因型可能通过影响炎症相关信号通路，参与缺血性脑卒中的发病过程。然而，并非所有国内研究都得出一致结论。如前文提及的浙江南部地区人群的研究，通过对温州医科大学附属第三医院的300例脑梗死患者和300名健康体检者进行分析，采用PCR和激光解析/电离飞行时间质谱法检