慢病毒介导α - 反义寡核苷酸对β - 地中海贫血小鼠的治疗作用及机制研究.docxVIP

慢病毒介导α-反义寡核苷酸对β-地中海贫血小鼠的治疗作用及机制研究

一、引言

1.1β-地中海贫血研究背景

β-地中海贫血（β-thalassemia），又称β-珠蛋白生成障碍性贫血，是一种遗传性溶血性贫血疾病，为常染色体隐性遗传病。其发病机制主要是由于β-珠蛋白基因缺陷，致使人体血红蛋白合成不足，大部分由点突变引发，少数源于基因缺失。人体内正常的血红蛋白由两条α-珠蛋白链和两条β-珠蛋白链组成，而在β-地中海贫血患者体内，由于β-珠蛋白基因突变，β-珠蛋白链的合成受到不同程度的抑制，导致血红蛋白合成异常，红细胞的正常功能和寿命受到影响，进而引发溶血性贫血。

据2021年发表的《中国地中海贫血蓝皮书（2020）》数据，在全球范围内，β-地中海贫血基因携带者约为3.45亿人口。在中国大陆，该基因携带者约有3000万人，总体患病率近2%，南方地区尤为高发。不同类型的β-地中海贫血患者症状表现差异较大。重型患者通常在出生后3个月至6个月开始出现症状，如严重贫血，缺乏有效治疗将引起一系列并发症，包括但不限于肝脾肿大、骨骼改变、生长发育迟缓、智力迟钝、皮肤色素沉着等，患者常并发气管炎或肺炎，当并发含铁血黄素沉着症时，过多的铁沉着于心肌和其它脏器如肝、胰腺、脑垂体等，会引起相应脏器损害的症状，其中最严重的是心力衰竭，是导致患儿死亡的重要原因之一。若不治疗，重型患者多于5岁前死亡。中间型患者的症状则介于轻型和重型之间，可能会出现肝脾肿大等情况，部分患者寿命与常人无较大区别，但也需遵医嘱进行治疗。轻型患者多无明显不适症状，或仅存在轻度贫血症状，多在体检时发现，一般无需进行特殊处理。

β-地中海贫血不仅给患者本人带来了身体上的痛苦和精神上的压力，也给家庭和社会造成了沉重的经济负担。传统治疗方法如输血治疗虽能暂时缓解严重贫血相关症状，但无法根治疾病，且长期输血易导致铁过载，引发多器官损伤等严重并发症。与输血配合使用的铁螯合剂治疗，又存在依从性不高、不良反应或反应不足等问题。造血干细胞移植虽可根治β-地中海贫血，但该方法依赖配型和患者身体状况，配型困难且成本较高，只有少部分患者能够获得移植机会。因此，探索更为有效的治疗方法成为了医学领域亟待解决的重要课题。

1.2现有治疗手段分析

目前，β-地中海贫血的常规治疗方法主要包括输血治疗、祛铁治疗、脾切除以及造血干细胞移植等，这些方法在一定程度上能够缓解患者的症状，但也存在各自的局限性。

输血治疗是β-地中海贫血最主要的治疗措施之一，通过输入洗涤的红细胞，可有效改善患者的贫血症状。对于中间型或者轻型的β-地中海贫血患者，可少量输注洗涤红细胞；而对于重型患者，从早期开始就需要给予中、高量的输血，以使患者的生长发育尽量接近正常水平，并预防骨骼病变。然而，输血治疗无法根治β-地中海贫血，且长期频繁输血会导致铁过载。正常人体每天摄入和排出的铁基本平衡，但输血会使大量铁进入人体且无法有效排出，过多的铁会在肝脏、心脏、胰腺等重要器官中沉积，引发含铁血黄素沉着症，导致器官功能损害，如心脏衰竭、肝硬化、糖尿病等，严重影响患者的生存质量和寿命。

为了应对输血导致的铁过载问题，通常需要配合祛铁治疗。临床上常用的铁螯合剂有去铁胺、去铁酮和地拉罗司等。这些药物能够与体内多余的铁结合，促进其排出体外。但祛铁治疗存在依从性不高的问题，例如去铁胺需要皮下注射，使用不便，患者往往难以坚持规律治疗；同时，部分患者可能会出现不良反应，如胃肠道不适、视力和听力损害等，或者对药物反应不足，导致无法有效控制铁负荷，难以达到理想的治疗效果。

脾切除也是治疗β-地中海贫血的一种手段，尤其对于中间型β-地中海贫血患者疗效较好。脾脏是破坏红细胞的主要场所之一，切除脾脏后，可减少红细胞的破坏，从而在一定程度上缓解贫血症状。然而，脾切除并非适用于所有患者，且该手术存在一定风险，如术后感染、血栓形成等，还可能会对患者的免疫功能产生影响，增加患者感染各种疾病的几率。

造血干细胞移植是目前唯一有望根治β-地中海贫血的方法，通过将健康供者的造血干细胞移植到患者体内，重建患者的造血和免疫功能，可从根本上解决β-珠蛋白基因缺陷问题。不过，造血干细胞移植依赖于合适的供体，配型成功的概率较低，寻找合适的供者往往需要耗费大量的时间和精力；此外，移植过程中可能会出现排斥反应、移植物抗宿主病等严重并发症，对患者的身体状况要求较高，且治疗成本高昂，这些因素都限制了造血干细胞移植在β-地中海贫血治疗中的广泛应用，只有少部分患者能够从中受益。

随着医学技术的不断发展，基因治疗作为一种新兴的治疗方法，为β-地中海贫血的治疗带来了新的希望。β-地中海贫血