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巨噬细胞自噬调控：解锁结核分支杆菌清除的新密码

一、引言

1.1研究背景与意义

结核病（Tuberculosis,TB）是由结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis,Mtb）感染引发的全球性重大公共卫生问题。尽管在防控方面持续努力，结核病依然严重威胁人类健康。据世界卫生组织（WHO）2022年全球结核病报告显示，2021年全球新增结核病患者达1060万例，发病率较之前上升3.6%，耐药结核病新增45万例，在单一传染病中居首位。结核病不仅对患者个体健康造成严重影响，如引发肺不张、支气管扩张、胸膜炎等肺部及周围器官组织损害，病情严重时可影响肺功能，导致肺心病，甚至肺癌；还具有较强的传染性，通过飞沫传播，给家庭、社区乃至整个社会带来沉重的经济和社会负担。

巨噬细胞作为机体免疫系统的重要组成部分，是抵御结核分枝杆菌入侵的关键防线，也是结核分枝杆菌在体内的主要寄居场所。巨噬细胞与结核分枝杆菌之间的相互作用，在很大程度上决定了感染的结果和疾病的发展进程。自噬是巨噬细胞内一种高度保守的自我降解过程，在清除结核分枝杆菌、维持细胞内环境稳态以及调节免疫反应等方面发挥着关键作用。当巨噬细胞感染结核分枝杆菌后，自噬被激活，形成自噬体，包裹并降解入侵的结核分枝杆菌，从而限制其在细胞内的生存和繁殖。自噬还能通过调节炎症反应，避免过度炎症对机体造成损伤，在抑制由结核分枝杆菌感染引起的肺损伤中发挥重要作用。

然而，结核分枝杆菌为了实现免疫逃逸，进化出了一系列策略来对抗巨噬细胞的自噬作用。它可以通过抑制自噬体的成熟，阻滞自噬体与溶酶体的融合，使自身能够在巨噬细胞内持续存活和繁殖，进而导致感染的慢性化和病情的反复。因此，深入研究巨噬细胞自噬与结核分枝杆菌之间的复杂关系，对于揭示结核分枝杆菌的致病机制、寻找新的治疗靶点以及开发更有效的治疗策略具有至关重要的意义。

本研究聚焦于调控巨噬细胞自噬对结核分枝杆菌清除作用的影响，旨在从分子和细胞层面深入探究自噬在抗结核免疫中的作用机制。通过揭示自噬调控的关键环节和信号通路，有望为结核病的治疗提供新的理论依据和潜在的治疗靶点。在理论方面，本研究将丰富对巨噬细胞与结核分枝杆菌相互作用机制的认识，填补相关领域的研究空白，进一步完善结核病发病机制的理论体系。在实践应用中，研究成果可能为开发新型抗结核药物或治疗方法提供方向，通过靶向调控巨噬细胞自噬，增强机体对结核分枝杆菌的清除能力，提高治疗效果，缩短治疗周期，减少耐药性的产生，为全球结核病防控工作做出贡献。

1.2国内外研究现状

在巨噬细胞自噬与结核分枝杆菌清除关系的研究领域，国内外学者已取得了一系列具有重要价值的成果。

国外方面，早在2007年，科研人员通过实验发现结核分枝杆菌感染巨噬细胞后，巨噬细胞自噬相关蛋白LC3-II表达显著增加，证实结核分枝杆菌可诱导巨噬细胞自噬。后续研究进一步深入，2018年同济大学戈宝学教授团队揭示了结核分枝杆菌通过上调miR-27a的表达来抑制宿主巨噬细胞的内质网表面的钙离子通道蛋白CACNA2D3，从而降低钙信号依赖的细胞自噬以促进结核分枝杆菌的胞内存活及感染发病的分子机制。2024年，清华大学王雅婷团队与美国圣路易斯华盛顿大学ChristinaL.Stallings团队合作，采用高剂量结核分枝杆菌感染自噬缺陷型的小鼠，发现巨噬细胞自噬可以通过抑制髓系抑制性细胞（MDSCs）的产生来增强T细胞的免疫反应，从而促进小鼠的抗结核免疫，抑制结核分枝杆菌的复制和其引起的小鼠死亡，该研究打破了以往认为巨噬细胞自噬仅是直接降解结核分枝杆菌的固有认知，揭示了自噬的“非经典功能”。

国内的研究同样成果斐然。暨南大学的相关研究表明，IFN-γ活化的THP-1源巨噬细胞控制各种结核分枝杆菌感染生存的效力高低与自身发生自噬水平的高低呈明显正相关，且某些结核分枝杆菌菌株（如标准毒株H37Rv与耐多药菌株MDR）能够策反IFN-γ活化的THP-1源巨噬细胞的自噬杀菌机制。广东医科大学徐军发/皮江团队开发了一种巨噬细胞靶向的二氧化锰纳米材料（Tuf-Rif@HA-MnO2NPs），其不仅能实现抗结核药物的巨噬细胞靶向递送，还能进入巨噬细胞后释放二价锰离子（Mn2+）以激活其cGAS通路及其介导的自噬，进一步增强巨噬细胞、DCs、T细胞的抗结核免疫保护功能。

尽管目前在该领域已取得一定进展，但仍存在诸多不足之处和亟待解决的问题。在分子机制方面，虽然已发现部分调控巨噬细胞自噬的信号通路和关键分子，但自噬调控网络极其复杂，众多信号通路之间的相互作用以及它们如何协同调节巨噬细胞自噬对结核分枝杆菌的清除作用尚未完全明确。例如，肿瘤坏死因子受体相关因子