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小粒径纳米胶束：转移性乳腺癌与胰腺癌治疗的创新突破

一、引言

1.1研究背景

1.1.1转移性乳腺癌与胰腺癌的治疗困境

乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率呈上升趋势。尽管早期乳腺癌通过手术、化疗、放疗、内分泌治疗及靶向治疗等综合手段，患者的生存率得到了显著提高，但一旦病情进展为转移性乳腺癌，治疗则变得极为棘手。转移性乳腺癌是指癌细胞从乳腺原发部位扩散到身体其他远处器官，如肺、肝、骨和脑等。据统计，约30%被诊断患有早期乳腺癌的女性最终会进展为转移性乳腺癌，且转移性乳腺癌患者的5年生存率仅为20%左右，中位生存期约为2-3年。化疗耐药性是转移性乳腺癌治疗失败的主要原因之一。在乳腺癌的治疗过程中，尤其是经过蒽环类和紫杉烷类化疗药物治疗后，肿瘤细胞常常会对这些药物产生耐药性，导致治疗效果不佳。据研究表明，接受蒽环类和/或紫杉烷治疗的乳腺癌患者中，相当一部分会对一种或两种药物产生耐药性，甚至出现多药耐药性（MDR）。一旦肿瘤细胞对紫杉烷类或蒽环类抗生素产生抗药性，后续的治疗方案选择就会变得非常有限。目前，对于耐药性或难治性疾病的乳腺癌患者，常使用卡培他滨作为单一药剂或组合治疗，但大部分患者对其治疗无响应，即使有反应，最终也会产生耐药。此外，其他用于治疗对蒽环类抗生素、紫杉烷类和卡培他滨耐药的转移性乳腺癌的化疗药物，如吉西他滨和长春瑞滨，其治疗效果也十分有限，患者的生存应答率较低。

胰腺癌同样是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，素有“癌中之王”的称号。其发病率虽然相对较低，但近年来也呈现出上升的趋势。胰腺癌的死亡率极高，5年生存率仅为5%-10%，中位生存时间仅为1年左右。早期胰腺癌患者经过根治性手术治疗，再配合放疗、化疗、免疫治疗或者靶向治疗等综合治疗手段，预后相对较好，但在临床上，早期胰腺癌很难被发现。由于胰腺位于腹膜后，位置较深，早期肿瘤通常没有明显的症状，或者仅有一些非特异性的症状，如腹胀、食欲不振、乏力等，这些症状极易与其他消化系统疾病相混淆，往往被患者忽视，从而延误了早期诊断和治疗的时机。当患者出现明显症状时，如剧烈腹痛、黄疸、消瘦等，肿瘤往往已经发展到晚期，出现了局部侵犯和远处转移，此时治疗难度极大。此外，胰腺癌对化放疗不敏感，缺乏有效的治疗靶点。与其他肿瘤相比，胰腺癌的基因突变类型相对较少，目前针对胰腺癌的靶向治疗药物非常有限，这也极大地限制了治疗方案的选择，导致患者的预后极差。

1.1.2纳米药物递送系统（NDDS）的兴起

纳米药物递送系统（NDDS）是指利用纳米技术将药物包裹在纳米粒子里，以提高药物靶向性和生物利用度，减少副作用的一种新型药物递送系统。根据美国食品和药物管理局（FDA）的定义，纳米粒子是指尺寸在1-1000纳米之间的粒子。纳米药物递送系统具有诸多优势，首先，它能够提高药物的靶向性，通过将药物精准地递送到病变部位，减少药物在正常组织中的分布，从而降低药物的副作用；其次，纳米药物递送系统可以提高药物的稳定性，保护药物免受外界环境的影响，延长药物在体内的作用时间；此外，它还能够增加药物的生物利用度，使药物更好地被机体吸收和利用。近年来，随着纳米技术的飞速发展，纳米药物递送系统在肿瘤治疗、感染性疾病治疗、心血管疾病治疗等领域得到了广泛的研究和应用。

在肿瘤治疗领域，纳米药物递送系统可以通过多种靶向机制将药物递送到肿瘤组织。例如，被动靶向利用纳米粒子的尺寸、表面性质等特性，使药物在血液循环中能够特异性地聚集于肿瘤组织，这是因为肿瘤组织的血管具有高通透性和滞留效应（EPR效应），纳米粒子可以更容易地渗透到肿瘤组织中并在那里积聚；主动靶向则是通过对纳米粒子表面进行修饰，使其与肿瘤细胞表面的特定受体结合，实现药物的高效递送，如在纳米粒子表面连接抗体、配体等靶向分子，能够增强药物与肿瘤细胞的亲和力；物理化学靶向则是利用磁场、声波、光热等物理化学因素，实现药物在特定区域的精准递送，比如磁性纳米粒子可以在外加磁场的作用下，被引导至肿瘤部位。

小粒径纳米胶束作为纳米药物递送系统的一种，具有独特的优势。纳米胶束是由两亲性分子在水溶液中自组装形成的纳米级胶体粒子，其尺寸通常在10-100纳米之间，具有典型的核-壳结构。内核由疏水性基团组成，能够有效地负载疏水性药物，提高药物的溶解度；外壳由亲水性基团构成，赋予胶束良好的水溶性和生物相容性，使其能够在血液循环中稳定存在，减少被免疫系统清除的几率。此外，小粒径纳米胶束还具有良好的组织穿透性，能够更容易地穿过血管壁和组织间隙，到达肿瘤细胞，提高药物的治疗效果。而且，通过对纳米胶束表面进行功能化修饰，可以引入各种靶向基团和响应性基团，实现药物的靶向递送和在肿瘤微环境中的精准释放，进一步提高治疗效果