双靶向协同：Her2抗体与温度敏感纳米免疫胶束重塑胃癌化疗格局.docxVIP

双靶向协同：Her2抗体与温度敏感纳米免疫胶束重塑胃癌化疗格局

一、引言

1.1研究背景与意义

胃癌是全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在各类癌症中均位居前列。根据Globalcancerstatistics2022年的数据，胃癌是全球发病率和死亡率第五的常见恶性肿瘤，发病约97万/每年、死亡约66万/年。中国作为胃癌高发国家，每年新发胃癌病例众多，约占全球新发病例的40%以上，严重影响了患者的生活质量和生命健康。早期胃癌患者通过手术切除等治疗手段，有可能获得较好的治疗效果和预后，但大部分患者在确诊时已处于中晚期，失去了手术根治的机会，化疗成为主要的治疗方式。

传统化疗在胃癌治疗中虽有一定作用，却面临诸多困境。一方面，化疗药物缺乏对癌细胞的特异性识别和靶向能力，在杀伤癌细胞的同时，也会对正常组织和细胞造成损伤，引发一系列严重的副作用，如恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等，导致患者生活质量急剧下降，难以耐受全程化疗。另一方面，肿瘤细胞对化疗药物容易产生耐药性，使得化疗药物的疗效逐渐降低，无法有效控制肿瘤的生长和扩散，患者的生存期难以得到显著延长。据相关研究表明，接受常规化疗的晚期胃癌患者，中位生存期仅在一年左右，化疗效果已达到瓶颈，难以取得突破性进展。

随着纳米技术和材料科学的飞速发展，基于纳米技术的抗肿瘤纳米医药为解决传统化疗的难题提供了新的思路和方法。纳米载药体系，如脂质体、纳米胶束等，能够改善化疗药物的药代动力学和药效学性质，提高药物的稳定性、溶解性和生物利用度，增加药物在肿瘤组织中的富集，减少对正常组织的毒副作用。在众多纳米载药体系中，双靶向纳米免疫胶束结合了抗体靶向和温度靶向的双重优势，成为癌症治疗领域的研究热点。

人表皮生长因子受体2（HER2）在大约12%-18%的胃癌患者中过表达或基因扩增，其在肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和侵袭等过程中发挥着关键作用。基于Her2抗体的靶向治疗，通过特异性地结合胃癌细胞表面的Her2受体，实现对癌细胞的精准定位和杀伤，提高了治疗的特异性和有效性。市场上常见的Her2抗体，如Trastuzumab、Pertuzumab和Lapatinib等，已在临床治疗中取得了一定的疗效。其中，Trastuzumab是最常用的一种，在与化疗药物联合使用时，能够显著延长HER2阳性胃癌患者的生存期。然而，单独使用Her2抗体治疗，仍存在部分患者疗效不佳和耐药等问题。

温度双靶向纳米免疫胶束则是利用肿瘤组织与正常组织之间的温度差异，以及纳米胶束的温敏特性，实现药物在肿瘤部位的精准释放。纳米免疫胶束的外层覆盖有生物活性物质，能够与肿瘤细胞表面特异性蛋白质的受体结合，增强靶向性；胶束内部填充化疗药物，在温度变化的触发下，实现药物的可控释放。这种靶向治疗方案能够减少化疗药物对正常组织的毒副作用，提高药物的疗效。研究显示，使用纳米免疫胶束药物释放系统，药物可以较为精确地释放在热介质中，从而发挥更好的疗效。但目前温度双靶向纳米免疫胶束的研究尚处于实验室阶段，其在体内的稳定性、靶向性和安全性等方面仍需进一步优化和验证。

将Her2抗体和温度双靶向纳米免疫胶束相结合，构建基于Her2抗体和温度双靶向纳米免疫胶束的胃癌化疗体系，有望整合两者的优势，实现对胃癌细胞的双重靶向杀伤，提高化疗药物的疗效，降低毒副作用，克服肿瘤细胞的耐药性，为胃癌治疗提供新的策略和方法。本研究旨在制备基于Her2抗体和温度双靶向纳米免疫胶束，并对其作为化疗药物载体治疗胃癌的性能进行系统研究，为胃癌的临床治疗提供理论依据和实践基础，具有重要的科学意义和临床应用价值。

1.2国内外研究现状

1.2.1Her2抗体在胃癌治疗中的研究进展

Her2作为一种重要的肿瘤标志物，在胃癌的发生、发展过程中扮演着关键角色，其过表达或基因扩增与胃癌的侵袭性、不良预后密切相关。基于Her2抗体的靶向治疗在胃癌治疗领域取得了显著进展，成为研究的重点之一。

在临床应用方面，以Trastuzumab为代表的Her2抗体药物已被广泛应用于HER2阳性胃癌的治疗。ToGA研究是一项具有里程碑意义的临床试验，该研究评估了Trastuzumab联合标准化疗方案（希罗达或静脉注射5-FU加顺铂）作为一线HER2阳性胃癌治疗的安全性和有效性。结果显示，与单纯化疗相比，Trastuzumab联合化疗使HER2阳性进展期和不宜手术的胃癌病人的死亡风险降低了26%，平均寿命延长了2.7个月，达到13.8个月，缓解率从34.5%提高到47.3%。对于高水平HER2阳性胃癌患者，其生存获益更为显著，寿命延长至