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内质网应激：糖尿病肾病足细胞损伤的核心机制与潜在干预靶点探究

一、引言

1.1研究背景与意义

糖尿病肾病（DiabeticNephropathy，DN）作为糖尿病最常见且严重的微血管并发症之一，正逐渐成为全球公共卫生领域的重大挑战。随着生活方式的改变以及人口老龄化的加剧，糖尿病的发病率呈逐年上升趋势，据国际糖尿病联盟（IDF）统计数据显示，2021年全球糖尿病患者人数已达5.37亿，预计到2045年将增至7.83亿。糖尿病肾病在糖尿病患者中的患病率也不容小觑，在1型糖尿病患者中约为30%-40%，2型糖尿病患者中约为15%-20%。在西方一些发达国家，糖尿病肾病已成为终末期肾病（End-StageRenalDisease，ESRD）的首要继发原因，占比高达25%-42%；在我国大陆地区，糖尿病肾病约占终末期肾病的6%-10%，且随着糖尿病发病率的持续攀升，糖尿病肾病的发病数量也在迅速增加。

糖尿病肾病的危害是多方面且严重的。它不仅严重影响患者的生活质量，给患者带来身心上的巨大痛苦，还具有极高的致死、致残率。蛋白尿是糖尿病肾病的典型症状之一，随着病情进展，大量蛋白质从尿液中丢失，导致患者出现低蛋白血症，进而引发水肿，从最初的下肢凹陷性水肿逐渐发展至眼睑、面部浮肿，最终可出现全身水肿或合并胸水、腹水。高血压也是糖尿病肾病常见的伴随症状，高血压与糖尿病肾病相互影响，形成恶性循环，进一步加重肾脏损害。糖尿病肾病若控制不佳，最终会发展成肾衰竭，患者不得不依赖透析治疗或进行肾移植。透析治疗不仅需要患者承受身体上的不适，还会给家庭带来沉重的经济负担，一年的费用可达数万元；肾移植费用更是高昂，通常需要几十万元，且肾源匹配困难，患者往往需要长时间等待。此外，糖尿病肾病患者还常伴有心血管疾病等多种并发症，心血管疾病的发生风险较正常人显著增加，严重威胁患者的生命健康，使得糖尿病肾病成为1型糖尿病患者的第一大死因，2型糖尿病患者的第二大死因。

在糖尿病肾病的发生发展过程中，足细胞损伤起着至关重要的作用。足细胞是肾小球滤过屏障的重要组成部分，其形态和功能的完整性对于维持正常的肾小球滤过功能至关重要。当足细胞受到损伤时，会出现足细胞密度和数量减少、足细胞肥大变性及足突融合消失等病理改变，同时还会伴随一些特异蛋白结构及功能的改变。这些损伤会导致肾小球滤过屏障功能障碍，使得蛋白质等大分子物质得以滤出，从而出现蛋白尿，而蛋白尿又会进一步加重肾脏损伤，形成恶性循环，推动糖尿病肾病的进展。因此，深入研究糖尿病肾病中足细胞损伤的机制，对于寻找有效的治疗靶点和干预措施具有重要意义。

内质网应激（EndoplasmicReticulumStress，ERS）是近年来在细胞生物学领域备受关注的一个重要生理病理过程，它与糖尿病肾损伤之间存在着密切的联系。内质网作为细胞内蛋白质合成、折叠和修饰的重要场所，当细胞受到诸如高糖、缺氧、氧化应激、钙稳态失衡等各种应激刺激时，内质网的正常功能会受到干扰，导致未折叠或错误折叠的蛋白质在内质网中大量积累，从而引发内质网应激。内质网应激发生时，细胞会启动未折叠蛋白反应（UnfoldedProteinResponse，UPR），通过一系列复杂的信号转导通路来试图恢复内质网的稳态。适度的内质网应激可使细胞适应应激环境，对细胞具有保护作用；然而，当内质网应激持续存在且超过内质网自身的调节能力时，就会激活细胞凋亡信号通路，导致细胞损伤和死亡。越来越多的研究表明，内质网应激在糖尿病肾病足细胞损伤中扮演着关键角色，内质网应激相关信号通路的异常激活与足细胞的损伤、凋亡密切相关。内质网应激会刺激细胞分泌肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）等细胞因子，这些细胞因子会引发炎症反应，进一步损伤足细胞。内质网应激还可能通过影响自噬等细胞内稳态维持机制，导致足细胞损伤。因此，深入探讨内质网应激在糖尿病肾病足细胞损伤中的作用机制，不仅有助于从分子水平揭示糖尿病肾病的发病机制，还可能为糖尿病肾病的防治提供新的思路和靶点，具有重要的理论和实际意义。

1.2国内外研究现状

在糖尿病肾病足细胞损伤的研究领域，国内外学者已取得了诸多有价值的成果，为深入理解该疾病的发病机制和治疗策略奠定了基础，但仍存在一些有待进一步探索的方向。

国外在糖尿病肾病足细胞损伤机制研究方面起步较早，成果丰硕。大量研究从分子生物学、细胞生物学等多学科角度，深入剖析了足细胞损伤的发生发展过程。在分子机制方面，发现了多种与足细胞损伤密切相关的信号通路。如转化生长因子-β（TGF-β）/Smad信号通路，被证实能够促进足细胞上皮-间质转化（EMT），导致足细胞形态和功能