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健脾益肾冲剂抗胃癌复发转移：基于线粒体失巢凋亡途径的分子机制解析

一、引言

1.1研究背景与意义

胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类的健康。在我国，胃癌的发病率和死亡率一直居高不下，据相关数据显示，我国每年新发病例约41.0万例，死亡病例约29.4万例，给患者家庭和社会带来了沉重的负担。由于胃癌起病隐匿，早期症状不明显，多数患者确诊时已处于进展期，错过了手术根治的最佳时机。尽管目前西医治疗胃癌主要采用以根治性手术切除为基本方法，放疗、化疗及内分泌治疗为主要辅助治疗手段，使患者的预后得到一定改善，但术后患者仍有较高的复发转移风险，30%-80%癌症患者术后可发生局部或远处转移，这是导致治疗失败和患者死亡的主要原因之一。

复发转移后的胃癌患者，病情往往更为复杂和严重，治疗难度显著增加。患者不仅要承受身体上的痛苦，如疼痛、恶心、呕吐、乏力等症状，还会面临心理上的巨大压力，对生活质量造成极大的影响。而且，复发转移后的治疗费用高昂，进一步加重了家庭的经济负担。因此，深入研究胃癌复发转移的机制，寻找有效的防治方法，具有重要的临床意义和社会价值。

在肿瘤细胞转移过程中，失巢凋亡起着关键作用。正常细胞脱离细胞外基质后会发生失巢凋亡，以维持机体组织的稳定状态。然而，肿瘤细胞却能抵抗失巢凋亡，从而得以存活、扩散和转移。线粒体介导的失巢凋亡途径是细胞凋亡的重要内在途径，线粒体在其中发挥着核心调控作用。Bcl-2家族蛋白等是该途径中的关键调节因子，它们之间的平衡状态决定了细胞对凋亡的敏感性。研究该途径对于揭示肿瘤细胞转移机制至关重要。

中医药在肿瘤防治领域具有独特的优势和丰富的经验。近年来，中医药在胃癌治疗方面取得了一定进展，尤其在防治胃癌术后复发转移方面，展现出了潜在的应用价值。健脾益肾冲剂作为一种中药复方，依据祖国医学脾肾为先后天之本的理论组方而成。临床研究表明，健脾益肾冲剂合并化疗治疗晚期胃癌，能减轻化疗病人的全身和消化道的毒副反应，对造血细胞有促进增殖的作用，还能提高机体免疫力，远期疗效观察，三年五年生存率明显好于单纯化疗组。前期研究还发现健脾益肾冲剂对小鼠前胃癌FC瘤重有一定抑制率，对Lewis肿瘤血行转移和宫颈癌U14淋巴转移有明显抑制作用。然而，目前对于健脾益肾冲剂防治胃癌复发转移的分子机制尚未完全明确。从线粒体介导的失巢凋亡途径探讨健脾益肾冲剂的作用机制，有助于揭示其防治胃癌复发转移的科学内涵，为临床应用提供更坚实的理论基础和实验依据，也为胃癌的治疗开辟新的思路和方法，具有重要的理论和实践意义。

1.2国内外研究现状

1.2.1胃癌复发转移机制的研究现状

胃癌复发转移是一个极其复杂的过程，涉及多个基因、信号通路以及肿瘤微环境等多方面因素的相互作用。国内外众多学者围绕这一领域展开了广泛深入的研究，旨在揭示其潜在机制，为临床治疗提供新的靶点和策略。

在基因层面，研究发现一些基因的异常表达与胃癌复发转移密切相关。如CD82基因，作为一种跨膜四次重复的基因，属于Tetraspanin家族，参与细胞黏附、迁移、增殖和基因转录等生物学活动。在胃癌组织中，CD82表达水平较低，与转移和预后不良有关，其低表达可使胃癌细胞的黏附能力下降，更易脱离原发灶，进而发生转移。KISS-1基因编码一个肽链，是肿瘤抑制基因，参与细胞迁移和转移的抑制，以及细胞周期的调控和凋亡的诱导。胃癌组织中KISS-1表达水平低，与转移和预后不良有关，该基因表达缺失可能导致胃癌细胞的增殖和迁移不受抑制，从而促进复发转移。

从信号通路角度来看，PI3K-AKT信号通路在胃癌复发转移中起着关键作用。PI3K可将PI(4)P和PI(4,5)P磷酸化生成PI(3,4)P2和PI(3,4,5)P3，激活下游的AKT。激活的AKT能使促凋亡蛋白BAD和caspase-9磷酸化而失活，发挥抗失巢凋亡作用，使肿瘤细胞能够抵抗失巢凋亡，存活并发生转移。MAPK信号通路也参与其中，该通路的激活可调节细胞的增殖、分化、迁移和存活，在胃癌中，其异常激活可促进肿瘤细胞的侵袭和转移。

肿瘤微环境对胃癌复发转移的影响也受到广泛关注。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境中的重要成员。有研究通过一系列体外实验、动物实验及临床胃癌组织样本分析发现，TAMs可以通过分泌CXCL1/CXCL5激活胃癌细胞的CXCR2/STAT3正反馈信号通路，促进胃癌的转移；与此同时，胃癌细胞能通过TNF-α上调巨噬细胞中CXCL1/CXCL5的表达，从而在胃癌细胞与TAMs之间形成一个以CXCR2通路为主导的相互对话机制，共同促进胃