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他伐硼罗与芳基硼酸合成工艺的创新探索与优化策略

一、引言

1.1研究背景

他伐硼罗（Tavaborole）作为一种新型的氧硼杂戊环类抗真菌药物，在医药领域尤其是抗真菌治疗方面具有关键作用。甲癣，俗称“灰指甲”，是一种常见的皮肤癣菌病，由皮癣菌、酵母菌及非皮癣菌等真菌引起的甲感染，是皮肤癣菌病中最顽固难治的一种。它不仅影响美观，给患者带来心理压力，限制某些职业选择和日常生活，还会引发疼痛、不适，以及甲沟炎、甲床炎、手指脓皮病等并发症，甚至成为手足癣、体股癣、丹毒等严重皮肤病和阴部真菌感染的传染源。传统口服抗真菌药物如伊曲康唑、氟康唑等，存在靶向性差的问题，治愈率不足50%，且容易导致肝脏损伤，与其他药物合用时可能发生严重相互作用。而外用抗真菌药物如5%阿莫罗芬搽剂、8%环吡酮甲涂剂等临床治愈率不高，无法满足患者需求。他伐硼罗于2014年被FDA批准上市，用于治疗由红色毛癣菌或须癣毛癣菌引起的趾甲真菌病。其作用机理独特，通过抑制真菌蛋白合成的关键酶—亮酰胺转移RNA合成酶，阻断真菌蛋白质合成。该药物安全性高，优于现有药物；采用外用涂抹方式，患者依从性高；不需要清创，患者痛苦小；全新的药理机制还有效预防复发，是治疗甲癣的理想外用药物。

芳基硼酸是一类具有广泛应用前景的有机硼化合物，在有机合成领域，芳基硼酸是极为重要的中间体。在催化偶联反应中，1981年Suzuki等利用芳基硼酸在Pd(PPh?)?的催化下偶合合成了一系列联芳基化合物，即著名的Suzuki偶联反应。该反应条件温和，芳环上可容纳多个基团，空间位阻小，收率高，成为合成联芳基结构的重要手段。当前，对该反应的研究主要集中在催化剂的开发上，采用无膦配体催化剂可避免副反应发生，且催化活性比含膦配体更高。在二芳基醚的合成中，传统方法较为麻烦，反应条件苛刻，收效低。而利用芳基硼酸在Cu(OAc)?催化下与酚进行偶合反应合成二芳基醚，可在室温下进行，收率高，在制药工业中可用于合成甲状腺素。在材料科学领域，芳基硼酸可用于制备荧光染料、分子探针、液晶显示材料、非线性光学材料等。在荧光染料方面，其特殊结构能使染料具有独特的光学性能；作为分子探针，可用于检测生物分子或环境中的特定物质；在液晶显示和非线性光学材料中，能赋予材料特殊的光电性能，满足不同领域的需求。

尽管他伐硼罗和芳基硼酸在各自领域有着重要应用，但它们的合成工艺和方法仍存在诸多问题。目前文献报道的他伐硼罗合成路线，如以胺代化合物为起始原料的路线，经过重氮化、取代、氧化、还原，保护，水解等五步反应制备终产物，该路线较长，整体工艺难度较高，并且用到了剧毒化合物氰化钾，实验危险性大，第二步的温度也相对较高，不易操作。以苯甲酸类化合物为起始原料的路线，经过还原、保护、水解等三步反应制备终产物，该路线整体工艺难度较低，但第一步还原所用的硼烷相对较贵，最后一步使用丁基锂和硼酸三异丙酯，反应条件苛刻，危险度较高。以甲酸类化合物和苄醇类化合物为起始原料的路线，分别经过保护、溴代、水解；保护、脱溴、水解各三步反应制备终产物，这两条路线整体工艺难度较低，但溴代会产生较多异构体，后处理复杂，制备成本高。且以上路线在最后一步中，均使用丁基锂，使得该步反应条件苛刻、危险度提高，并且上述路线反应都较长，总收率降低，不利于工业化生产。

传统的芳基硼酸合成方法主要包括利用格氏试剂或有机锂试剂在低温条件下与三氟化硼乙醚溶液或硼酸酯反应制备。当选用无水的四氢呋喃(THF)做溶剂时，产率会提高到50%左右，但该反应条件苛刻，需在无水无氧且温度近-70℃的条件下进行，操作极不方便，且单取代芳基硼酸酯有进一步生成二取代硼酸甚至三烷基硼的可能。此外，传统的亲核取代和自由基反应等合成芳基硼酸的方法，存在条件苛刻、产率低等问题，底物的官能团兼容性差，对于结构复杂且具有生物活性的硼酸酯分子合成困难，这在很大程度上限制了芳基硼酸在诸多领域的大规模应用和发展。

因此，研究他伐硼罗的高效合成工艺以及芳基硼酸的新型合成方法具有紧迫性和重要性。通过优化合成工艺和方法，有望降低生产成本，提高生产效率和产品质量，实现他伐硼罗和芳基硼酸的产业化应用，推动相关领域的发展，为医药、材料等产业提供有力支持。

1.2研究目的与意义

本研究旨在开发他伐硼罗的高效合成工艺以及芳基硼酸的新型合成方法。对于他伐硼罗，通过对现有合成路线的深入剖析，寻找反应步骤短、条件温和、安全且易于操作的合成路径，解决目前合成工艺中存在的路线长、工艺难度高、使用剧毒或昂贵试剂、反应条件苛刻、后处理复杂以及总收率低等问题，降低生产成本，提高生产效率，实现他伐硼罗的工业化生产，为甲癣等真菌感染疾病的治疗提供更多优质的药物选择。

对于芳基硼酸，致力于探索出反应条件温和、