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马钱子碱及其纳米微粒抗肝细胞癌的作用与机制探究

一、引言

1.1研究背景与意义

1.1.1肝细胞癌的现状

肝细胞癌（HepatocellularCarcinoma，HCC）作为原发性肝癌中最为常见的类型，在全球范围内都给人类健康带来了极为严峻的挑战。《共识解读|乙肝病毒相关肝细胞癌抗病毒管理》中数据显示，2020年全球约有830,200人死于肝癌，其中约45%的病例和47%的死亡发生在中国，目前肝癌已成为我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，并且预计到2040年，其将超过结直肠癌、肺癌和乳腺癌，成为我国癌症相关死亡的首要原因。不仅如此，在全球其他地区，肝细胞癌的发病率和死亡率也呈现出居高不下的态势。例如在亚洲和非洲的东南部地区，肝癌同样是严重威胁居民健康的重要疾病，我国更是世界肝癌的第一大国，全球每年约26万人发病，其中42.5%发生在中国，我国肝癌死亡率达十万分之20.4，每年死亡人数至少十二万人，占全世界的45%，且男性发病率高于女性，比例约为二比一。

肝细胞癌的早期症状极为隐匿，病情发展到一定程度才会逐渐出现腹部疼痛、腹部包块、食欲下降、疲乏无力、日渐消瘦等表现，这使得早期诊断困难重重。多数情况下，肝癌发生在慢性肝炎、肝硬化的基础上，其症状与肝硬化相似，容易被患者忽略。而肝癌本身恶性程度高，病情进展迅速，治疗难度大，疗效较差，患者的5年总生存率仅为7%，与绝大部分肝癌患者不能在疾病早期被发现密切相关（早期肝癌5年生存率为50%-70%，但早期患者比例不超过20%）。

目前，临床治疗肝细胞癌的方法主要有手术切除、化疗和放疗等。手术切除虽然是早期肝癌的重要治疗手段，但由于早期诊断困难，很多患者确诊时已错过最佳手术时机；化疗和放疗在杀伤癌细胞的同时，也会对正常细胞造成较大损伤，产生诸多不良反应，且易出现耐药性，限制了其治疗效果。因此，开发新的治疗方法和策略对于肝细胞癌的治疗迫在眉睫。

1.1.2马钱子碱及纳米微粒研究价值

在寻找肝细胞癌新治疗方法的过程中，天然药物因其独特的药理活性和相对较低的毒副作用，受到了越来越多的关注。马钱子作为一种传统中药材，在我国有着悠久的药用历史，其主要活性成分马钱子碱已被发现具有多种药理作用，包括抗炎、镇痛以及抗肿瘤等，尤其是在肝细胞癌治疗方面展现出一定潜力。

马钱子碱能够通过多种途径发挥抗肝细胞癌作用。在诱导癌细胞凋亡方面，研究表明它可以上调肝癌细胞凋亡相关蛋白Fas蛋白和mRNA表达水平，从而诱导肝癌细胞凋亡，抑制癌细胞生长。在抑制肿瘤细胞增殖方面，马钱子碱能够干扰癌细胞的代谢过程，阻断其增殖信号通路，使癌细胞的增殖受到抑制。在影响肿瘤细胞周期方面，它可将癌细胞周期阻滞在特定阶段，阻止其进一步分裂和生长。然而，马钱子碱在实际应用中也面临一些问题。它是一种剧毒药物，治疗量和中毒量接近，安全范围小，稍有不慎使用过量就易引起中枢毒性，如恐惧、癫痫样发作等，还会产生口干、头晕、头痛和胃肠道刺激等不良反应，这在很大程度上限制了其临床应用。

为了解决马钱子碱的局限性，纳米技术的应用为其带来了新的机遇。将马钱子碱制备成纳米微粒，具有诸多优势。纳米微粒的小尺寸效应和高比表面积特性，能够增加药物的溶解度和溶出速率，提高药物的生物利用度，使药物能够更有效地被吸收和利用。纳米微粒还可以实现药物的靶向递送，通过对纳米微粒进行修饰，使其能够特异性地聚集在肿瘤组织，减少对正常组织的损伤，降低药物的毒副作用。例如，采用超声乳化法研制的羧基化聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物马钱子碱纳米微粒，在体外实验中对肝癌细胞SMMC-7721生长表现出显著的抑制作用。

对马钱子碱及其纳米微粒抗肝细胞癌作用及机制进行深入研究，一方面有助于揭示其抗癌的潜在机制，为肝细胞癌的治疗提供全新的思路和方法，推动肝癌治疗领域的发展；另一方面，通过对天然药物的研究，能够为中药创新提供有价值的借鉴和参考，加速中药现代化进程，让传统中药在现代医学中发挥更大的作用，具有重要的理论意义和临床应用价值。

1.2研究目的与内容

1.2.1研究目的

本研究旨在通过一系列实验，深入探究马钱子碱及其纳米微粒对肝细胞癌的作用及潜在机制，为肝细胞癌的治疗提供新的药物选择和理论依据。具体目标如下：

精确测定马钱子碱及其纳米微粒对肝细胞癌细胞株生长的抑制率，清晰对比两者在抑制癌细胞生长方面的效果差异，明确纳米微粒是否能提升马钱子碱的抗癌活性。

全面观察马钱子碱及其纳米微粒对肝细胞癌移植鼠模型肿瘤生长和转移的影响，包括肿瘤体积的变化、转移灶的数量和位置等，为评估其在体内的抗癌效果提供直观数据。

深入剖析马钱子碱及其纳米微粒抗肝细胞癌的分子机制，从基因和蛋白层面揭示其诱导癌细胞凋亡、抑