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CD74在前列腺癌中的表达及其临床与生物学意义探究

一、引言

1.1研究背景

前列腺癌作为男性泌尿系统中最为常见的恶性肿瘤之一，在全球范围内严重威胁着男性的健康。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据显示，前列腺癌发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第2位，死亡率位列第5位，严重影响患者的生活质量与生存预期。在中国，随着人口老龄化进程的加快以及生活方式的西化，前列腺癌的发病率也呈现出显著的上升趋势。2020年中国前列腺癌新发病例数超过11万，死亡病例数超5万，发病率为15.6/10万，已然成为不容忽视的公共卫生问题。

前列腺癌早期症状隐匿，多数患者确诊时已处于中晚期，错过了最佳的根治性治疗时机。目前临床上对于前列腺癌的诊断主要依赖于前列腺特异性抗原（PSA）检测、直肠指检和前列腺穿刺活检等手段。其中，PSA作为当前应用最广泛的前列腺癌生物标志物，在前列腺癌的早期筛查、诊断及病情监测中发挥了重要作用。欧洲前列腺癌筛查随机研究（ERSPC）结果表明，PSA筛查可使55-69岁男性前列腺癌特异性死亡率降低20%-30%。然而，PSA检测存在明显的局限性，其特异性较差，在良性前列腺增生、前列腺炎等良性疾病以及其他泌尿系统疾病中，PSA水平也可能会出现不同程度的升高，导致较高的假阳性率和不必要的穿刺活检，给患者带来身体和心理上的双重负担。此外，约有15%-20%的前列腺癌患者PSA水平处于正常范围，这使得部分前列腺癌患者无法通过PSA检测早期发现，延误了治疗。

鉴于PSA的局限性，寻找更为准确、特异的前列腺癌生物标志物，提高前列腺癌的早期诊断率和预后评估准确性，成为了当前前列腺癌研究领域的关键任务。理想的生物标志物不仅能够在疾病早期阶段实现精准检测，区分前列腺癌与良性病变，还能为临床医生提供有关肿瘤恶性程度、侵袭转移潜能以及对治疗反应的重要信息，从而指导制定个体化的治疗方案，改善患者的治疗效果和生存预后。

1.2CD74概述

CD74，又名恒定链（invariantchain，Ii），是一种非多态性Ⅱ型跨膜糖蛋白。其结构可划分为3个部分：胞质区（-NH2端）、跨膜区以及内体腔区/胞外区（-COOH端）。在人体中，根据分子大小差异，CD74主要存在p33、p35、p41、p43这4种类型。不同亚型的CD74在组织分布及功能发挥上可能存在一定的差异，这种差异与它们各自独特的氨基酸序列及空间构象密切相关。

在正常生理状态下，CD74主要作为主要组织相容性复合体Ⅱ类（MHCⅡ）分子的分子伴侣发挥关键作用。在抗原呈递细胞（如巨噬细胞、树突状细胞和B细胞）内，新合成的MHCⅡ分子α链和β链在内质网中首先与CD74结合形成九聚体复合物（αβIi3）。这一结合具有多方面的重要意义：一方面，它有效促进了MHCⅡ分子在细胞内的正确折叠与组装，确保MHCⅡ分子能够形成稳定且具有功能活性的结构；另一方面，CD74能够阻止MHCⅡ分子在内质网内与内源性多肽过早结合，避免了错误的抗原提呈。随后，该复合物通过高尔基体转运至内体，在内体酸性环境以及多种蛋白酶的作用下，CD74逐步被降解，仅留下一段被称为CLIP（classⅡ-associatedinvariantchainpeptide）的短肽仍与MHCⅡ分子结合。最终，在HLA-DM分子的协助下，CLIP从MHCⅡ分子上解离，使得MHCⅡ分子能够结合外源性抗原肽，并将其转运至细胞表面，呈递给CD4+T细胞，从而启动机体特异性免疫应答。

CD74还充当细胞因子-巨噬细胞移动抑制因子（MIF）的细胞表面高亲和力受体。MIF是一种具有多效炎性介质功能的细胞因子，储存于单核/巨噬细胞、B细胞、T细胞、内分泌细胞、内皮细胞及上皮细胞的胞质中。在微生物产物、低氧和应激等刺激下，MIF会快速分泌至胞外，并与CD74特异性结合。一旦结合，便会启动一系列下游信号通路，如ERK、PI3K和NF-κB等信号通路的激活。这些信号通路的激活对细胞的存活、分化、增殖以及炎症反应的调节起着至关重要的作用。例如，在炎症反应中，MIF与CD74结合后激活的信号通路能够促进炎症细胞的募集与活化，增强机体的免疫防御能力；在细胞增殖过程中，相关信号通路的激活可以调节细胞周期进程，促进细胞的分裂与生长。此外，CD74还被发现与淀粉样前体蛋白（APP）存在相互作用，并且这种相互作用能够抑制淀粉样β（Aβ）的产生，在神经退行性疾病如阿尔茨海默病的发病机制中可能具有潜在的调节意义。

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