阿拉杰里综合征诊疗指南（2025年版）.pdfVIP

5.阿拉杰里综合征

概述

阿拉杰里综合征（Alagillesyndrome,ALGS）是一种常染色体显性多系统受累的遗传

病，由DanielAlagille等于1969年首次报道。该病估计的发病率约为1/5万～1/3万，无

明显性别差异，主要临床特征有慢性胆汁淤积、心脏杂音、蝴蝶椎骨、角膜后胚胎环、特

殊面容和肾脏畸形，是合并肝外器官受累的儿童慢性胆汁淤积的最常见原因之一。

病因和流行病学

ALGS由高度保守的NOTCH信号通路缺陷导致。NOTCH信号通路调控细胞组织发育、

稳态和修复。已知NOTCH信号通路存在5种配体（JAG1、JAG2、DLL1、DLL3和DLL4）

和4种受体（NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3和NOTCH4）。文献报道94%～96%的

ALGS由JAG1基因突变所致，2%～3%由NOTCH2基因突变引起，尚有2%～4%患者未

找到致病突变基因（推测由于检测技术的限制所致）。JAG1和NOTCH2在人体发育的各

个阶段及多种组织中均有表达。在人类胚胎的肺动脉、主动脉、心脏远端流出道、后肾、

胰腺、神经管、视神经泡及耳泡均可检测到JAG1表达。由于JAG1表达广泛，其功能缺陷

可相应导致多器官出现临床表型。JAG1-NOTCH2信号轴对于正常胆管的形成十分必要，

JAG1或NOTCH2基因变异引起的该信号轴功能缺陷可导致胆管异常，所以ALGS患者肝

组织活检病理的典型表现是小叶间胆管减少或缺失。

最初估算的全球ALGS的发病率在1/7万。随着分子诊断的普及，估算的ALGS发病

率提高到1/5万～1/3万。国内缺乏相关的流行病学数据，截至2021年10月，复旦大学附

属儿科医院共诊断223例ALGS病例，是伴有多系统受累的儿童胆汁淤积症最常见遗传性

病因。

临床表现

ALGS的显性率约98%，但个体的表现度可有很大差别，因此表型有高度变异性。它

可累及多个器官，临床以肝脏、心脏、骨骼、眼睛异常及特殊面容表现最常见。截至目前，

多项临床研究显示基因型与表型之间无显著关联。

1.肝脏表现常表现为不同程度的胆汁淤积，导致慢性胆汁淤积性肝病。黄疸是该病

最主要的表现之一，多数在婴儿早期，尤其在新生儿期即可出现高结合胆红素血症，呈阻

塞性黄疸表现。大约一半的患者黄疸持续整个婴儿期，部分患儿黄疸可随年龄增长逐渐缓

解。瘙痒是ALGS的突出表现。ALGS患者可有严重的高脂血症，以血清中胆固醇升高最

明显。严重者可见多发性黄瘤，通常在生后数年内逐渐增多，随胆汁淤积改善可消失。凝

血功能障碍常见，多数注射维生素K可纠正。肝脏表型的严重程度是影响ALGS患者预后

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的主要原因。

2.心脏表现心脏杂音是ALGS患者的常见体征，杂音主要因肺动脉流出道或外周肺

动脉的狭窄引起。肺动脉狭窄可单独存在，也可合并法洛四联症、室间隔缺损、房间隔缺

损等。

3.骨骼表现ALGS患者可有脊椎异常，主要表现为蝶形椎骨，多见于胸椎。蝶形椎

骨通常不表现出临床不适症状。33%～87%的患者可出现特征性的蝶形椎骨。其他骨骼异

常包括尺桡骨融合、脊柱片显示椎体中央透亮等。此外，ALGS综合征患者可因缺乏维生

素D发生代谢性骨病、骨质疏松症及病理性骨折。

4.眼部表现角膜后胚胎环是凸出中心位的Schwalbe环，常出现在角膜内皮和色素

层小梁组织的交界处，是最具有特征性的眼部表现。角膜后胚胎环可见于56%～95%的患

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者，但是8%～15%的正常人也可出现，所以角膜后胚胎环单独出现诊断价值有限。其他

眼部异常包括青光眼、角膜巩膜发育不全、中胚层发育不全、视神经乳头异常等。该病患

者的眼部异常很少出现临床症状。

5.面部表现ALGS患者的面部特征为前额突出、眼球深陷伴眼距中度增宽、尖下颌、

鞍形鼻并前端肥大等。小婴儿以前额突出多见，随年龄增长，其他各项特征逐渐突出。在

成年人，前额突出不太明显，但下颌突出更明显。其他面部特征还有耳朵大等。

6.肾脏表现ALGS患者可有孤立肾、小型肾、多囊肾等肾发育异常，部分患儿可出