5 - Aza - CdR对卵巢癌细胞生长及RASSF1A基因表达的影响：机制与前景.docxVIP

5-Aza-CdR对卵巢癌细胞生长及RASSF1A基因表达的影响：机制与前景

一、引言

1.1研究背景与意义

卵巢癌作为女性生殖系统中极为常见且严重的恶性肿瘤，其发病率在女性生殖系统恶性肿瘤中位居第三，仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，然而其死亡率却高居榜首。卵巢癌起病隐匿，早期常无明显症状，一旦出现症状时往往已进展至晚期。据统计，约70%的患者在确诊时已处于晚期阶段，这使得治疗难度大幅增加。卵巢癌不仅会引发腹痛、贫血、消瘦等症状，严重时还会危及患者生命。随着病情进展，卵巢癌向周围组织浸润或压迫，可导致腹痛、腰痛或下肢疼痛；转移至肺部会出现呼吸困难、咳嗽咳痰；转移至肝脏则会出现恶心呕吐、黄疸、肝脾肿大、腹水等一系列晚期肿瘤恶病质的表现。此外，卵巢癌除生殖类肿瘤可保留生育能力外，其他类型肿瘤通常需切除卵巢，导致女性失去生育能力，对患者的生理和心理均产生巨大的影响。卵巢癌的2-3年复发概率约为70%，五年生存率仅为30%左右，严重威胁着女性的生命健康和生活质量，给患者家庭和社会带来沉重的负担，因此，深入研究卵巢癌的发病机制并寻找有效的治疗方法迫在眉睫。

近年来，随着对肿瘤发病机制研究的不断深入，人们逐渐认识到DNA甲基化这种表观遗传学修饰在肿瘤的发生发展过程中扮演着至关重要的角色。DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶的催化下，以S-腺苷甲硫氨酸作为甲基供体，将胞嘧啶转变为5-甲基胞嘧啶的生化过程。这一修饰方式虽不改变基因序列，但却能对基因表达进行调控，DNA甲基化能关闭某些基因的活性，而去甲基化则可诱导基因的重新活化和表达。在正常生理状态下，哺乳动物基因组中，CpG序列在基因组中出现的频率约为1%，但在基因的启动子区等某些区域，CpG序列密度很高，形成CpG岛，这些区域的CpG位点通常处于非甲基化状态。然而，当肿瘤发生时，基因组会出现普遍低甲基化和局部区域过甲基化现象，其中抑癌基因CpG岛中的CpG位点往往呈高度甲基化状态，致使染色体螺旋程度增加，进而导致抑癌基因表达丢失，原癌基因及促进细胞生长基因被激活，以及染色体不稳定等，共同推动肿瘤的发生与发展。DNA甲基化已被证实是除杂合性缺失和基因突变之外，导致肿瘤抑制基因失活的第三种机制，在某些肿瘤中甚至是唯一机制。

在卵巢癌的研究中，众多研究表明DNA甲基化异常与卵巢癌的发生、发展密切相关。许多抑癌基因启动子区CpG岛在卵巢癌组织及癌细胞株中均发生了异常甲基化。其中，RASSF1A基因作为一种重要的肿瘤抑制基因，其在正常组织中通常100%表达，但在卵巢癌中，RASSF1A基因启动子区常常被甲基化修饰，导致其转录水平显著下降，进而无法正常发挥肿瘤抑制作用。已有研究检测到卵巢癌组织中RASSF1A甲基化发生率达50%，且临床分期Ⅲ期和Ⅳ期的卵巢癌组织中RASSF1A基因启动子区甲基化发生率高于临床Ⅰ期和Ⅱ期者，淋巴结阳性者癌组织中RASSF1A基因启动子区甲基化发生率也高于淋巴结阴性者，腹腔冲洗液或腹腔积液细胞学阳性者癌组织中RASSF1A基因启动子区甲基化发生率同样高于腹腔冲洗液或腹腔积液细胞学阴性者，这充分表明RASSF1A基因甲基化与卵巢癌的临床分期、淋巴结转移及腹腔转移等密切相关，对卵巢癌的诊断和预后判断具有重要价值。

5-氮杂-2-脱氧胞苷（5-Aza-CdR）作为一种脱氧环磷酰胞苷的衍生物，是临床上常用的DNA甲基化抑制剂，在白血病和其他恶性肿瘤的治疗中展现出一定的疗效。其作用机制主要是通过与DNA甲基转移酶共价结合，从而抑制DNA甲基转移酶的活性，阻止DNA甲基化过程，使被甲基化沉默的基因得以重新表达。在卵巢癌的治疗研究领域，5-Aza-CdR也受到了广泛关注。由于卵巢癌的发生与失调的DNA甲基化密切相关，5-Aza-CdR有望通过还原卵巢癌细胞中的DNA甲基化水平，恢复抑癌基因的正常表达，从而达到抑制肿瘤细胞生长、促进肿瘤细胞凋亡的治疗目的。研究5-Aza-CdR对卵巢癌细胞生长及RASSF1A基因表达的影响，有助于深入揭示5-Aza-CdR在卵巢癌治疗中的分子机制，进一步发掘其作为卵巢癌治疗药物的潜力，为卵巢癌的治疗提供全新的理论依据和治疗策略，对改善卵巢癌患者的预后、提高患者的生存率和生活质量具有重要的临床意义。

1.2国内外研究现状

近年来，随着表观遗传学研究的蓬勃发展，DNA甲基化在肿瘤发生发展中的作用受到了广泛关注，5-Aza-CdR和RASSF1A基因也成为了研究的热点，国内外学者围绕它们在卵巢癌中的作用及机制展开了大量深入研