S-腺苷蛋氨酸对大鼠肝缺血再灌注损伤的保护作用及机制探究.docxVIP

S-腺苷蛋氨酸对大鼠肝缺血再灌注损伤的保护作用及机制探究

一、引言

1.1研究背景与意义

肝脏缺血再灌注损伤（HepaticIschemia-ReperfusionInjury，HIRI）是指肝脏组织在经历一段时间的缺血后，恢复血液供应时发生的损伤。这种损伤是由于缺血期间氧气供应不足，导致细胞能量代谢障碍，以及再灌注时氧气突然供应恢复，引发氧化应激和炎症反应等原因造成的。HIRI是一种常见的病理生理过程，在肝切除、肝移植、创伤性肝损伤等涉及肝脏血流阻断与恢复的手术中不可避免地会发生。

在肝脏手术中，HIRI对肝脏功能和患者预后产生重要影响。在肝移植手术中，供肝在获取、保存和植入过程中不可避免地经历缺血再灌注阶段，HIRI可导致10%早期肝脏移植后出现器官衰竭，45%急慢性组织出现排异和器官损伤，极大限制了肝脏切除术的适应症及边缘性肝供体的应用，严重阻碍了肝移植手术的应用和救治效果。在肝切除术中，为了减少出血，常需要阻断入肝血流，这也会引发肝组织缺血再灌注损伤，尤其对合并肝硬化病人，会增加引发肝功能衰竭甚至死亡的可能。

S-腺苷蛋氨酸（S-Adenosylmethionine，SAM）是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子，它作为甲基供体和生理性巯基化合物的前体，参与体内重要的生化反应。SAM对于肝细胞再生、分化以及调节肝细胞对于各种损伤的敏感程度均起非常重要的作用。在肝脏缺血再灌注损伤的背景下，研究SAM对其保护作用具有重要意义。如果能够明确SAM对HIRI的保护作用及机制，有望为临床肝脏手术提供新的治疗策略和药物选择，降低HIRI的发生率和严重程度，提高肝脏手术的成功率和患者的生存率，改善患者的预后。因此，深入探究S-腺苷蛋氨酸对大鼠肝缺血再灌注损伤的保护作用具有重要的理论和实际应用价值。

1.2国内外研究现状

在国外，肝脏缺血再灌注损伤的研究起步较早，已经从细胞、分子层面深入探究其发病机制。大量研究表明，氧化应激、炎症反应、细胞凋亡、线粒体功能障碍以及内质网应激等在HIRI的发生发展中起着关键作用。有研究指出，再灌注时产生的大量活性氧（ROS）会攻击细胞膜、蛋白质和核酸等生物大分子，引发脂质过氧化，导致细胞膜通透性增加、蛋白质功能丧失和DNA损伤，进而破坏肝细胞的结构和功能。炎症反应也是HIRI的重要发病机制之一，缺血再灌注过程中，炎症细胞如中性粒细胞、巨噬细胞等会被激活并浸润到肝脏组织，释放多种炎症因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）等，这些炎症因子会进一步加剧肝细胞损伤和组织炎症反应。

在对HIRI的防治研究方面，国外学者进行了广泛的探索，尝试了多种干预措施，包括药物预处理、缺血预处理、后处理以及远程缺血预处理等。药物预处理是通过在缺血再灌注前给予药物，以减轻后续的损伤。有研究报道，使用抗氧化剂如维生素C、维生素E等可以清除体内过多的ROS，减轻氧化应激损伤，从而对HIRI起到一定的保护作用。然而，单一的抗氧化剂治疗效果往往有限，且可能存在不良反应。缺血预处理是指在肝脏长时间缺血前，先给予短暂的缺血再灌注刺激，使肝脏对后续的长时间缺血再灌注产生耐受性。研究显示，缺血预处理可以激活细胞内的多种信号通路，如磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路等，这些信号通路的激活可以上调细胞内抗氧化酶的表达，抑制炎症反应和细胞凋亡，从而减轻HIRI。尽管缺血预处理在动物实验中显示出良好的保护效果，但在临床应用中，由于其操作的复杂性和对患者身体状况的要求较高，受到了一定的限制。

对于S-腺苷蛋氨酸在肝脏疾病方面的研究，国外也有诸多报道。研究发现，SAM在维持肝脏正常生理功能方面发挥着重要作用。它可以作为甲基供体参与肝脏内众多物质的甲基化反应，如参与磷脂酰胆碱的合成，维持肝细胞膜的稳定性和流动性；参与DNA和RNA的甲基化修饰，调控基因的表达。同时，SAM作为生理性巯基化合物的前体，参与谷胱甘肽的合成，谷胱甘肽是一种重要的抗氧化剂，能够清除体内的ROS，保护肝细胞免受氧化损伤。在肝脏疾病模型中，补充SAM被证明可以改善肝功能，减轻肝脏炎症和纤维化程度。在胆汁淤积性肝病模型中，给予SAM可以促进胆汁酸的代谢和排泄，减轻胆汁酸对肝细胞的毒性作用，从而改善肝功能。

国内对肝脏缺血再灌注损伤的研究也在不断深入。众多学者通过建立各种动物模型，如大鼠、小鼠、兔等的肝脏缺血再灌注模型，从不同角度研究HIRI的发病机制和防治措施。研究表明，除了氧