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2025年医院招聘考试药学知识历年试题及答案解析(5)

患者，男，68岁，因“反复胸闷、气促10年，加重伴双下肢水肿1周”入院，诊断为慢性心力衰竭急性发作。医嘱予呋塞米注射液20mg静脉注射bid，地高辛片0.125mg口服qd，螺内酯片20mg口服qd。药师在审核医嘱时需重点关注哪些药物相互作用及潜在风险？请结合药理学机制说明。

呋塞米与地高辛联用时，需警惕低钾血症诱发的地高辛中毒风险。呋塞米为高效能利尿剂，主要作用于髓袢升支粗段，抑制Na?-K?-2Cl?同向转运体，促进Na?、K?、Cl?排泄。大量排钾可导致血清钾浓度降低，而心肌细胞内低钾会增加心肌对地高辛的敏感性。地高辛通过抑制心肌细胞膜Na?-K?-ATP酶，使细胞内Na?浓度升高，促进Na?-Ca2?交换，增加细胞内Ca2?浓度，从而增强心肌收缩力。当血钾降低时，Na?-K?-ATP酶抑制作用增强，细胞内K?进一步减少，心肌自律性增高，易引发室性早搏、房室传导阻滞等心律失常。临床研究显示，地高辛中毒患者中约60%存在低钾血症，因此需监测血钾水平（目标3.5-5.0mmol/L），必要时补充氯化钾或联用保钾利尿剂。

呋塞米与螺内酯联用具有协同利尿和防低钾作用。螺内酯为醛固酮受体拮抗剂，作用于远曲小管和集合管，竞争性抑制醛固酮，减少Na?重吸收和K?排泄，属于保钾利尿剂。与呋塞米联用可抵消其排钾效应，维持血钾平衡。但需注意两者均有排镁作用，长期联用可能导致低镁血症，而低镁可加重地高辛中毒（Mg2?是Na?-K?-ATP酶的激活剂，缺乏时酶活性降低，细胞内K?进一步减少），因此需监测血镁（正常0.7-1.1mmol/L），必要时补充门冬氨酸钾镁。

地高辛治疗窗窄（有效血药浓度0.8-2.0ng/mL），需关注其药代动力学影响因素。螺内酯及其代谢产物坎利酮可与地高辛竞争肾小管分泌，减少地高辛排泄，使血药浓度升高约25%-30%。有研究显示，联用螺内酯4周后，地高辛血药浓度平均增加35%，因此需监测地高辛血药浓度，必要时调整剂量。此外，患者为老年男性，肝肾功能减退（慢性心衰常伴肾灌注不足，肌酐清除率下降），地高辛主要经肾排泄（80%以原形经肾小球滤过），肾功能不全时t1/2延长（正常36小时，肾功能减退时可延长至72小时以上），易发生蓄积中毒，需根据Ccr调整剂量（Ccr50mL/min时，地高辛维持量减半）。

某医院制剂室拟制备复方替硝唑阴道栓，处方组成为替硝唑20g、克霉唑10g、半合成脂肪酸甘油酯适量（制成1000粒）。请回答以下问题：（1）该栓剂的基质类型及选择依据；（2）制备过程中需控制的关键工艺参数；（3）质量检查的主要项目及标准。

（1）基质类型为油脂性基质（半合成脂肪酸甘油酯）。选择依据：阴道栓需缓慢释放药物以维持局部浓度，油脂性基质熔点接近体温（34-38℃），体温下能迅速熔化，释放药物；半合成脂肪酸甘油酯为天然油脂（如椰子油）与甘油经酯交换反应制成，性质稳定，酸价（2）、皂化价（250-270）、碘价（6）符合药用要求，且成本低于可可豆脂，不易酸败，是目前最常用的栓剂油脂性基质。

（2）关键工艺参数：①基质熔化温度：控制在基质熔点以上5-10℃（半合成脂肪酸甘油酯熔点约34℃，熔化温度宜38-40℃），温度过高会导致基质氧化分解，影响成型；②药物加入温度：主药（替硝唑、克霉唑）为化学药物，热稳定性较好，但需在基质熔化后降温至40℃左右加入，避免高温导致药物降解；③混合均匀度：采用研磨法或熔融法将药物与基质混合，需确保药物细粉（过80目筛）与基质充分混合，防止局部药物浓度过高；④注模温度：注入栓模时基质温度应略高于凝固点（约32℃），温度过高易产生气泡，过低则基质提前凝固导致模孔充填不全；⑤冷却时间：注模后需在室温（20-25℃）下冷却30分钟，或用冰水浴加速冷却（避免骤冷导致栓剂内部产生空洞），脱模前需确保完全凝固（可用牙签轻刺栓体无软芯）。

（3）质量检查项目及标准：①重量差异：取10粒，精密称定总重量，求得平均粒重，每粒重量与平均粒重的差异限度应在±5%以内（平均粒重1.0g以下，差异限度±10%；1.0-3.0g，±7.5%；3.0g以上，±5%）；②融变时限：油脂性基质栓剂应在30分钟内全部融化、软化或触压无硬芯（《中国药典》2020年版规定）；③药物含量均匀度：采用HPLC法测定替硝唑和克霉唑含量，每粒含量与平均含量的偏差应≤±15%（单剂量包装的栓剂需检查）；④微生物限度：阴道栓属于局部给药制剂，需检查需氧菌总数（≤1000cfu/g）、霉菌和酵母菌总数（≤100cfu/g）、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌不得检出；⑤熔点范围：基质熔点应为34-38℃，确保体温下能正常熔化；⑥硬度：用栓剂硬度仪测定，一般要求压入深度2mm时的压力在20-30N